沈蘭超，張梅芹，許 敏，呂 春

0 引 言

肝腫瘤的熱化療栓塞治療是將肝動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)與熱療結(jié)合在一起，協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞，經(jīng)動(dòng)脈熱灌注化療后TACE在原發(fā)性肝癌患者中的應(yīng)用價(jià)值日益凸顯。近年研究發(fā)現(xiàn)，TACE對(duì)肝癌的治療效果與碘化油沉積相關(guān)，碘化油充盈越充分，患者生存期越長(zhǎng)[1-2 ]。國(guó)內(nèi)多將多柔比星或吡柔比星混入碘油進(jìn)行栓塞，并用以吡柔比星、氟尿嘧啶等為主的化療藥物進(jìn)行動(dòng)脈熱灌注化療。中醫(yī)藥在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，有證據(jù)表明[3]，華蟾素聯(lián)合TACE可使肝癌患者進(jìn)一步受益，但相關(guān)研究仍較為缺乏，且華蟾素多以靜脈滴注方式進(jìn)行治療。本研究采用華蟾素肝動(dòng)脈推注聯(lián)合熱灌注化療栓塞治療原發(fā)性肝癌，并與單純熱灌注化療栓塞治療進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2011年1月至2017年1月淮安市第四人民醫(yī)院收治的76例原發(fā)性肝癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌臨床分期符合巴塞羅那(BCLC)分期B期或C期，無(wú)門靜脈浸潤(rùn)；②肝臟儲(chǔ)備功能量化評(píng)估分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Child-Pugh分級(jí)為A、B級(jí)；③患者體力、活動(dòng)狀態(tài)：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分<3分；④入組前1個(gè)月內(nèi)無(wú)化療、放療或介入治療史者；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；⑥能定期隨訪；⑦年齡20～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腦血管、造血系統(tǒng)疾病者；②伴其他腫瘤者；③有癥狀未得到控制的腦轉(zhuǎn)移者；④伴活動(dòng)性結(jié)核、嚴(yán)重感染性疾病、精神疾患者；⑤對(duì)化療藥物過敏者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦未完成全程治療者；⑧行肝動(dòng)脈介入術(shù)后1年內(nèi)采取了其他治療方案者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2011-0106-01)，所有患者均簽署知情同意書。按隨機(jī)數(shù)表法分為熱灌注化療栓塞組與華蟾素聯(lián)合組，各38例。2組患者一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 入組原發(fā)性肝癌患者一般臨床資料比較

項(xiàng)目熱灌注化療栓塞組(n=38)華蟾素聯(lián)合組(n=38)男/女(n)25/1323/15年齡(x±s,歲)54.69±7.3054.01±6.47BCLC分期(n) B2824 C1014Child-Pugh分級(jí)(n) A2629 B129ECOG評(píng)分(n) 01214 12120 225腫瘤大小(x±s,cm)4.89±1.214.77±1.15腫瘤個(gè)數(shù)(x±s,個(gè))1.94±0.421.89±0.45

1.2 方法所有患者按經(jīng)典Seldinger 法穿刺股動(dòng)脈，留置5F導(dǎo)管鞘，引入5FRH導(dǎo)管，進(jìn)入腹腔干，數(shù)字減影血管造影(DSA)透視下進(jìn)行肝動(dòng)脈造影，明確肝腫瘤數(shù)目、大小、血供情況。熱灌注化療栓塞組經(jīng)熱化療灌注機(jī)加熱氟尿嘧啶(750 mg/m2)、吡柔比星(20 mg/m2)至50 ℃，加壓注射超選擇注入腫瘤區(qū)，將適量吡柔比星與40%碘油充分乳化后作腫瘤供血?jiǎng)用}遠(yuǎn)端栓塞，直至腫瘤內(nèi)碘油沉積，再注入明膠海綿。華蟾素聯(lián)合組先經(jīng)微導(dǎo)管加壓灌注華蟾素注射液60 mL(安徽金蟾生化股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z34020274，規(guī)格：10 mL)，至腫瘤供血?jiǎng)用}近端，后經(jīng)熱化療灌注機(jī)加熱氟尿嘧啶(750 mg/m2)、吡柔比星(20 mg/m2)至50 ℃，加壓注射超選擇注入腫瘤區(qū)，將適量吡柔比星與40%碘油充分乳化后作腫瘤供血?jiǎng)用}遠(yuǎn)端栓塞，直至腫瘤內(nèi)碘油沉積，再注入明膠海綿。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疾病控制率治療完成后通過影像學(xué)檢查判定療效，參照mRECIST實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/n×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)觀察2組患者TACE治療后發(fā)熱、惡心嘔吐、肝功能異常、白細(xì)胞減少、白蛋白降低、血小板減少等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.3 隨訪結(jié)果2組患者均隨訪至2019年2月，記錄無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)。PFS：第1次治療開始至影像學(xué)檢查提示腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。OS：第1次治療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 疾病控制率華蟾素聯(lián)合組經(jīng)治療后3例CR、11例PR、10例SD、14例PD，疾病控制率為63.16%(24/38)。熱灌注化療栓塞組經(jīng)治療后1例CR、12例PR、6例SD、19例PD，疾病控制率為50.00%(19/38)。2組疾病控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.339，P=0.247)。

2.2 不良反應(yīng)華蟾素聯(lián)合組疼痛發(fā)生率36.84%，顯著低于熱灌注化療栓塞組60.53%(P<0.05)。2組發(fā)熱、惡心嘔吐、肝功能異常、白細(xì)胞減少、白蛋白減少、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 入組原發(fā)性肝癌患者治療后不良反應(yīng)的比較[n(%)]

不良反應(yīng)熱灌注化療栓塞組(n=38)華蟾素聯(lián)合組(n=38)疼痛23(60.53)14(36.84)?發(fā)熱10(26.32)14(36.84)惡心嘔吐13(34.21)16(42.11)肝功能異常18(47.37)21(55.26)白蛋白降低11(28.95)8(21.05)白細(xì)胞減少6(15.79)4(10.53)血小板減少10(26.32)12(31.58) 與熱灌注化療栓塞組比較,?P<0.05

2.3 隨訪結(jié)果華蟾素聯(lián)合組PFS為(12.01±2.89)個(gè)月，顯著高于熱灌注化療栓塞組(9.76±2.68)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.519，P=0.001)。華蟾素聯(lián)合組OS為(19.32±5.48)個(gè)月，顯著高于熱灌注化療栓塞組(16.49±5.07)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.337，P=0.022)。

3 討 論

華蟾素是中華大蟾蜍經(jīng)加工制得的中藥抗腫瘤藥物，可殺傷癌細(xì)胞、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，效果獲得認(rèn)可。本研究華蟾素聯(lián)合組在經(jīng)動(dòng)脈熱灌注化療后TACE的基礎(chǔ)上經(jīng)肝動(dòng)脈推注華蟾素，疾病控制率63.16%，與熱灌注化療栓塞組50.00%相比無(wú)明顯差異，但PFS與OS均較熱灌注化療栓塞組明顯延長(zhǎng)，提示華蟾素在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用有助于延緩TACE后的病情進(jìn)展，有利于延長(zhǎng)生存期，與相關(guān)報(bào)道相符[4]。目前認(rèn)為，華蟾素主要通過對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA合成的抑制作用發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。楊光輝等[6]的研究證實(shí)，華蟾素可通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用抑制腫瘤血管生成。中醫(yī)專家認(rèn)為，華蟾素具有清熱解毒、活血化瘀、化瘀潰堅(jiān)之效，適用于腫瘤患者[7]。也有研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素主要有效成分為蟾毒靈，屬于脂溶性強(qiáng)心苷，具有血管收縮作用，可經(jīng)肝動(dòng)脈在腫瘤供血血管中彌散而使細(xì)小血管收縮，強(qiáng)化碘化油與吡柔比星的栓塞效果，故患者遠(yuǎn)期生存更理想[8]。此外，華蟾素實(shí)現(xiàn)了局部治療與全身治療的雙重作用，使得華蟾素聯(lián)合組療效獲得提高。

研究表明，華蟾素還具有一定的護(hù)肝作用[9]，然而本研究中2組治療期間肝功能異常發(fā)生率的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與TACE與化療藥物均會(huì)造成明顯肝損傷[10]，使華蟾素的保肝護(hù)肝作用未能得以凸顯有關(guān)。華蟾素聯(lián)合組疼痛發(fā)生率36.84%，顯著低于熱灌注化療栓塞組60.53%，考慮與華蟾素具有緩解癌性疼痛的作用有關(guān)，王寧軍等[11]曾有關(guān)相關(guān)報(bào)道。2組發(fā)熱、惡心嘔吐、肝功能異常、白細(xì)胞減少、血小板減少等發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示華蟾素是一種安全的藥物，不僅可有效減輕患者疼痛，且不會(huì)增加其他不良反應(yīng)。

綜上，華蟾素肝動(dòng)脈推注聯(lián)合熱灌注化療栓塞治療原發(fā)性肝癌具有更理想的抗腫瘤作用，有利于延長(zhǎng)患者生存期并減輕疼痛，值得臨床推廣。