李思聰，聶小燕，韓晟,2，史錄文,2*

1.北京大學藥學院，北京 100191；2.北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心，北京 100191

2019年12月12日以來，一種新型冠狀病毒在武漢地區(qū)引起了人類急性呼吸綜合征的流行，并很快蔓延到全國。2020年2月11日世界衛(wèi)生組織將由該病毒引發(fā)的疾病命名為COVID-19 (corona virus disease 2019)[1]，中國衛(wèi)健委賦予的命名為“新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia,NCP)”[2]。截至2020年2月27日10：40分，已累計造成78630例確診感染，2747例死亡病例，現(xiàn)存8346例重癥患者[3]。目前，尚無對COVID-19特異、高效的臨床治療藥物。許多治療藥物選擇都來自重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)等病毒感染的臨床治療經(jīng)驗，如阿比多爾、瑞德西韋等抗病毒西藥和連花清瘟膠囊、藿香正氣丸等中成藥?！侗本﹨f(xié)和醫(yī)院關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案(V2.0)》《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》(簡稱國家方案)、《重癥新型冠狀病毒感染肺炎診療與管理共識》都已經(jīng)頒布[4]。救治方案中推薦了對COVID-19可能有效的藥物，如洛匹那韋/利托那韋、I 型干擾素、阿比多爾等[5]。相關(guān)藥物研發(fā)在當下也取得了一定進展，如瑞德西韋、達蘆那韋考比司他等小分子藥物等都有望成為對COVID-19有效的候選藥物。在有疫苗研發(fā)出來之前，盡快確定藥物治療方案，對控制疫情來說是至關(guān)重要的。本文基于體外試驗、動物試驗、臨床試驗報道以及有關(guān)診療方案推薦的治療藥物及藥物研發(fā)進展進行總結(jié)歸納，論述對COVID-19可能有效的抗病毒治療藥物，以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 診療方案與專家共識推薦試用藥物

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》中提出[6]，治療新型冠狀病毒肺炎可以試用α-干擾素霧化吸入、口服洛匹那韋-利托那韋、磷酸氯喹、阿比多爾、口服或者靜脈滴注利巴韋林。同時，要注意和其他藥物的相互作用。

1.1 洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/litonavir)洛匹那韋/利托那韋是衛(wèi)健委推薦的試用于COVID-19的治療藥物。該藥復方制劑中含有洛匹那韋200 mg和利托那韋50 mg，對3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶(3-chymotrypsin like protease,3CLpro)的都有抑制作用，都可以抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄[7]。其中洛匹那韋為主藥，通過和病毒蛋白酶結(jié)合使得產(chǎn)生的病毒顆粒不成熟且無傳染性，而利托那韋可抑制洛匹那韋在肝臟的代謝，升高洛匹那韋的血藥濃度，從而發(fā)揮協(xié)同抗病毒作用[8]。其抗病毒效果主要顯現(xiàn)于早期應用，但錯過了早期治療窗，晚期應用則并無顯著獲益。洛匹那韋/利托那韋是細胞色素P450異構(gòu)體CYP3A44的抑制劑，聯(lián)用胺碘酮、克拉霉素、地高辛、雷諾嗪等藥物時需要調(diào)整劑量[9]。推薦劑量是體重7～15kg的患兒，12mg/3mg/kg；體重15～40 kg的患兒，采用10mg/2.5mg/kg；體重＞40 kg的患兒及成年人，采用1次400mg/100mg，每日兩次，使用1～2周。

目前，已有重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、中山大學附屬第五醫(yī)院等9家醫(yī)院在中國臨床試驗注冊中心和clinicaltrials.gov注冊了11項將洛匹那韋/利托那韋用于治療COVID-19的臨床試驗，詳情見表1。

1.2 α-干擾素(interferon alpha,IFNα)霧化吸入IFNα是臨床常用的抗病毒藥物，對乙型肝炎(Hepatitis B Virus,HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)、人乳頭瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)、麻疹病毒(Measles Virus)等有抑制作用[10]。其藥理作用主要是通過與被病毒感染細胞的細胞膜上的干擾素受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)抗病毒蛋白的基因表達，誘導生成多種抗病毒蛋白(antiviral protein,AVP)，此類AVP不僅可以抑制病毒的復制，還可以抑制病毒蛋白的翻譯[11]。

α-干擾素的推薦劑量是成人每次500萬U，每日2次霧化吸入。IFNα為基因重組蛋白，遇熱可能發(fā)生變性，不建議采用超聲霧化[12]。還有，嚴重心臟疾病，失代償性肝病、腎功能不全[肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)＜50 mL/min]、全血細胞減少患者禁用α-干擾素。目前，四川大學華西醫(yī)院、武漢市金銀潭醫(yī)院在中國臨床試驗注冊中心注冊了2項將α-干擾素用于治療COVID-19的臨床試驗，詳情見表1。

1.3 利巴韋林(Ribavirin)利巴韋林是一種單磷酸次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosp,IMP)脫氫酶抑制劑，當藥物進入被病毒感染的細胞后，其代謝產(chǎn)物通過抑制病毒合成酶來阻礙損害病毒RNA和蛋白合成，對流感病毒(包括甲型H1N1流感病毒)、腮腺炎病毒(Mumps Virus)、水痘-帶狀孢疹病毒(Varicella Zoster Virus,VZV)、RSV、腸道病毒71型(Human enterovirus 71,EV 71)、HCV、腺病毒(Adenovirus)、輪狀病毒(Rotavirus,RV)所致的感染有治療作用，廣泛用于病毒性肺炎、流行性感冒、手足口病、丙型肝炎、腮腺炎等疾病的臨床治療[13]。利巴韋林未被證實對SARS病毒有治療作用，而在MERS-CoV感染恒河猴動物模型上，利巴韋林聯(lián)用干擾素-α2b可以減少病毒復制，減緩宿主反應，提高臨床療效[14]。在體外試驗中，利巴韋林對新型冠狀病毒的半數(shù)最大有效濃度(50%maximum effective concentration,EC50)＝109.50μm，半數(shù)細胞毒性濃度(half cytotoxic concentration,CC50)＞400μm，選擇性指數(shù)(selectivity index,SI)＞3.65。目前香港醫(yī)院管理局在clinicaltrials.gov注冊了1項將利巴韋林用于治療COVID-19的隨機對照臨床試驗[15]。

1.4 阿比多爾(Arbidol)是一種的非核苷類廣譜抗病毒藥物，毒性低、耐受性好，對腸道病毒(Enterovirus)，HCV，甲型、乙型和丙型流感病毒(包括H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1和H9N2)，SARS、MERS冠狀病毒，單純皰疹病毒(Herpes Simplex Virus,HSV)，鼻病毒(Rhinovirus，RhV)，腺病毒(adenovirus,ADV)，RSV，柯薩奇病毒(Coxsachievirus)所致的感染有治療作用，被用于病毒性肺炎、SARS、MERS、急性上呼吸道感染的臨床治療[16]。其作用機制主要是通過激活體內(nèi)2,5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白)，特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細胞膜的接觸、黏附及融合，并阻斷病毒基因穿入細胞核，從而抑制病毒DNA和RNA合成[17]。此外，阿比多爾還可誘導內(nèi)源性干擾素的產(chǎn)生，從而增強人體免疫力。阿比多爾對巨噬細胞的吞噬功能具有明顯的激活作用，對環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠的體液免疫功能均具有明顯的促進作用[18]。在體外實驗中，阿比多爾對新型冠狀病毒有抑制作用，半數(shù)抑制濃度(half inhibition concentration,IC50)為7.14 mg/L，治療指數(shù)(treatment index,TI)為1.77。阿比多爾在10～30μmol/L濃度下，與未藥物處理的對照組相比，對冠狀病毒的抑制效率為60倍，并且顯著抑制病毒對細胞的病變效應[19]。目前，已有重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院等5家醫(yī)院在中國臨床試驗注冊中心和clinicaltrials.gov注冊了5項將阿比多爾用于治療COVID-19的臨床試驗，詳情見表1。

1.5 氯喹氯喹是一種廣泛應用于治療瘧疾和類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病藥物，近年來被報道為一種廣譜抗病毒藥物，對寨卡病毒(Zika Virus)、水痘-帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)、HBV、HCV、HPV病毒所致的感染有治療作用[20]。

氯喹不僅可以干擾病毒的細胞內(nèi)運輸和病毒融合，還可以干擾ACE2受體的糖基化來阻斷病毒感染[21]。氯喹在新型冠狀病毒感染Vero E6細胞的進入期和進入后階段均能發(fā)揮抑制作用。除了抗病毒外，氯喹還有免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用。氯喹在體外對Vero E6細胞中新型冠狀病毒的90%最大有效濃度EC90值為6.90μM，半數(shù)最大有效濃度EC50=1.13μM；CC50＞100μM，SI＞88.50[22]。目前已有北京大學第一醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院等14家醫(yī)院在中國臨床試驗注冊中心注冊了19項將氯喹/羥氯喹用于治療COVID-19的臨床試驗，詳情見表1。

2 體外實驗有效

2.1 達蘆那韋考比司他(Darunavir Corbicistat)達蘆那韋考比司他是須隨餐同服的第二代HIV蛋白酶抑制劑，在日本、法國、澳大利亞、美國等國家已經(jīng)進入治療艾滋病的四期臨床試驗階段[20]。達蘆那韋是HIV-1蛋白酶二聚化和催化活性抑制劑。其可選擇性抑制病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多聚蛋白的裂解，從而阻斷形成成熟的感染性病毒顆粒，而考比司他是CYP3A亞族的機理性抑制劑[21]。考比司他對CYP3A介導的代謝具有抑制作用，可增加達蘆那韋的血藥濃度。李蘭娟院士的研究結(jié)果顯示，達蘆那韋在300μmol/L濃度下，能顯著抑制病毒復制，與未用藥物處理組比較，抑制效率達280倍[22]。達蘆那韋考比司他通過抑制3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease,3CLpro)來治療COVID-19[23]。目前武漢大學中南醫(yī)院已在中國臨床試驗注冊中心注冊了1項將達蘆那韋考比司他用于治療COVID-19的臨床試驗，詳情見表1。

表1 文中藥物正在進行臨床試驗情況

2.2 瑞德西韋(Remdesivir)瑞德西韋是一種RNA依賴RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase,RdRp酶)抑制劑，在體外能有效抑制新近出現(xiàn)的新型冠狀病毒[24]。瑞德西韋被認為是一種很有前途的抗病毒藥物，可以在培養(yǎng)細胞、小鼠和非人類的感染的靈長類動物模型對SARS-CoV和MERS-CoV等冠狀病毒、絲狀病毒(Filovirus)、副黏病毒(Paramyxoviruses)、胡寧病毒(Junin virus,JUNV)和拉沙病毒(Lassa virus)都有抑制作用[25]。它目前正在用于治療埃博拉病毒感染的臨床研究中。瑞德西韋(Remdesivir)是一種腺苷類似物，化學結(jié)構(gòu)與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋阿拉芬酰胺類似，它與新生的病毒RNA鏈結(jié)合，從而終止病毒逆轉(zhuǎn)錄[26]。

瑞德西韋在Vero E6細胞中對新型冠狀病毒的90%有效濃度EC90=1.76μM，50%有效濃度EC50=0.77μM，CC50＞100μM，SI＞129.87。說明瑞德西韋在低濃度下可能阻斷病毒感染，并表現(xiàn)出高濃度的選擇性指數(shù)[27]。目前目前武漢金銀潭醫(yī)院和中日友好醫(yī)院已在clinicaltrials.gov注冊了2項將瑞德西韋用于治療COVID-19的臨床試驗[28]。

2.3 法匹拉韋(Favipiravir)法匹拉韋是一種已經(jīng)在日本獲準上市用于流感病毒治療的鳥嘌呤類似物，對埃博拉病毒(Ebola Virus)、黃熱病病毒(Yellow Fever Virus,YFV)、基孔肯雅病毒(Chikungunya Virus,CHIKV)、諾如病毒(Norovirus)和腸病毒(Enterovirus)都有抑制作用[29-33]。在體外細胞系實驗中，法匹拉韋對新型冠狀病毒的半數(shù)最大有效濃度EC50=61.88μM，CC50＞400μM，SI＞6.46[34]。法匹拉韋在保護小鼠免受埃博拉病毒感染方面已被證明是有效的，可以阻礙埃博拉病毒在細胞內(nèi)增殖。法匹拉韋對新型冠狀病毒的抑制作用可能與其抑制RNA依賴的RNA聚合酶有關(guān)，目前深圳市第三人民醫(yī)院等3家醫(yī)院已經(jīng)注冊了3項將法匹拉韋用于治療COVID-19的臨床試驗[35]。

2.4 萘莫司他(Nafamostat)萘莫司他 可以通過抑制跨膜蛋白酶絲氨酸2(transmembrane proteaseserine 2,TMPRSS2)來阻斷病毒在人細胞表面激活和釋放RNA進入人體細胞[36]，有文獻報道稱其為治療埃博拉和中東呼吸綜合征的潛在藥物。萘莫司他還可以作用于SARS病毒的spike糖蛋白，抑制spike蛋白介導的病毒囊膜與宿主細胞膜融合，即阻礙病毒基因組注入到宿主細胞質(zhì)內(nèi)。體外試驗已經(jīng)證實萘莫司他對病毒感染具有抑制作用(EC50=22.50μM，CC50＞100μM，SI＞4.44)[37]。目前臨床上萘莫司他主要被用于急性胰腺炎的臨床治療，也用于血液透析、冠狀動脈搭橋術(shù)、肝臟切除術(shù)時的抗凝治療。此外還有抗纖維蛋白溶酶和抗血小板聚集的藥理作用[38]。

2.5 硝唑尼特(Nitazoxanide)硝唑尼特作為一種高效、廣譜抗寄生蟲、細菌、病毒和真菌感染的藥物，是第一個和唯一被美國藥品和食品監(jiān)督管理局批準用于治療隱孢子蟲屬和賈第蟲屬的藥物，目前已經(jīng)在加拿大、墨西哥、澳大利亞、美國、新西蘭等國家上市。硝唑尼特對埃博拉病毒(Ebola Virus)、寨卡病毒(Zika virus)、流感病毒(Influenza virus)、輪狀病毒(Ebola Virus)、HBV、HCV、HIV、風疹病毒(Rubella Virus)、諾如病毒(Norovirus)、腺病毒(Adenovirus)有抑制作用[39]。在體外實驗中，硝唑尼特對新型冠狀病毒的EC50=2.12μM；CC50＞35.53μM；SI＞16.76[40]。此外，硝唑尼特還有抗肥胖、降血脂、抗脂肪肝及抗動脈粥樣硬化等作用。

3 基于機理文獻推斷有效

3.1 氨溴索(ambroxol)氨溴索是一種呼吸道潤滑祛痰藥，具有活化黏液—纖毛運輸系統(tǒng)、降低痰液對氣道壁的黏附從而促進氣道分泌物排出、增高肺部抗生素濃度、改善通氣功能、抗氧化、抗炎、促進肺表面活性蛋白-A合成分泌等藥理作用[41]，廣泛用于慢性阻塞性肺疾病、病毒性肺炎、支原體肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、急慢性支氣管炎、分泌性中耳炎等疾病的臨床治療[42]。ACE2是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)的關(guān)鍵分子，也是包括肺泡上皮細胞在內(nèi)的多種人體細胞表面表達的重要分子之一。與SARS-CoV相同，新型冠狀病毒也通過細胞受體ACE2進入宿主細胞。氨溴索作為一種ACE2結(jié)合劑，對COVID-19的臨床有效性需要進一步臨床試驗的驗證[43]。

3.2 巴瑞替尼(Baricitinib)巴瑞替尼是選擇性、可逆性JAK1和JAK2抑制劑，目前主要用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性腸炎(ulcerative coltis,UC)、斑禿等自身免疫性疾病的治療[44]。COVID-19病毒和細胞結(jié)合位點是ACE2蛋白(一種細胞表面蛋白，見于心臟、腎臟以及肺部的肺泡上皮細胞中)，而AP2相關(guān)蛋白激酶1(AAK1蛋白激酶)可以促進細胞對新型冠狀病毒的吞噬作用[45]。Lancet上一篇報道稱，巴瑞替尼可以通過抑制AAK1蛋白激酶和細胞周期蛋白G相關(guān)激酶來抑制新型冠狀病毒進入大量表達ACE2蛋白的肺泡上皮細胞[46]。

3.3 Galidesivir(BCX4430)是一種最初用于治療HCV感染的腺嘌呤類似物[47]。它目前在臨床研究中接受安全性檢測并且評估其治療黃熱病的效果[48]。Galidesivir是RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑通過阻斷病毒新的RNA鏈的合成來阻斷病毒復制[49]。在早前的臨床前研究中，Galidesivir已經(jīng)表現(xiàn)出對多種RNA病毒的優(yōu)良活性(包括SARS和MERS病毒)。目前Galidesivir正在被用于治療馬爾堡病毒、埃博拉病毒、黃熱病病毒的臨床試驗，尚未查詢到用于治療新型冠狀病毒感染的臨床試驗注冊記錄[50]。

3.4 卡瑞利珠單抗體外實驗發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗可以濃度依賴性刺激T細胞釋放細胞因子，2周給藥方案達到穩(wěn)態(tài)谷濃度時，其刺激T細胞釋放γ干擾素(interferon gamma,IFNγ)的能力大于其他同類藥物.卡瑞利珠單抗在肺、腎臟及肝臟等組織中的分布較多，與之相對應的，卡瑞利珠單抗在肺癌、肝癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的臨床試驗中都觀察到了良好的抗腫瘤療效[51]。

膿毒癥患者的免疫失衡與腫瘤有許多相似之處?？钩绦蛐运劳鲆蜃?programmed cell death 1,PD-1)/程序性死亡配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)是膿毒癥患者T細胞耗竭的關(guān)鍵介質(zhì)。動物模型研究表明，阻斷PD-1或PD-L1可預防膿毒癥患者T細胞死亡，調(diào)節(jié)細胞因子產(chǎn)生，改善多器官功能障礙，降低死亡率。已經(jīng)有隨機、安慰劑對照臨床試驗證明了抗PD-1抗體在膿毒癥患者中的臨床安全性[52]。胸腺肽也被證明可以調(diào)節(jié)膿毒癥患者的細胞免疫，顯著降低膿毒癥患者的死亡率[53]。目前，武漢金銀潭醫(yī)院和東南大學2家單位分別在中國臨床試驗注冊中心和clinicaltrials.gov注冊了2項臨床臨床試驗，以探討PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗和胸腺肽治療COVID-19感染合并淋巴細胞減少的重癥肺炎患者的臨床療效[54]。

3.5 A S C09和利托那韋ASC09和利托那韋都是HIV蛋白酶抑制劑，HIV病毒需有7個基因突變時才有可能對ASC09產(chǎn)生耐藥性，表明ASC09與其他已批準上市的HIV蛋白酶抑制劑包括洛匹那韋相比具有較高的耐藥基因屏障[55]。ASC09和利托那韋都可以通過抑制3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶來抑制COVID-19病毒感染。雖然ASC09/利托那韋復方片暫時未在國內(nèi)獲得上市許可批文，但是目前已經(jīng)有浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院等三家醫(yī)院在中國臨床試驗注冊中心和clinicaltrials.gov注冊了4項將ASC09/利托那韋用于治療新型冠狀病毒肺炎的臨床臨床試驗[56]。

4 嚴格控制適應證使用

4.1 糖皮質(zhì)激素Lancet雜志的一篇述評文章指出，不提倡對新型冠狀病毒肺炎患者使用糖皮質(zhì)激素[57]?！缎滦凸跔畈《痉窝滋瞧べ|(zhì)激素使用的建議》中也明確提出，下列人群慎用糖皮質(zhì)激素：糖尿病、難治性高血壓、低鉀血癥、癲癇、免疫抑制狀態(tài)、譫妄狀態(tài)、青光眼、近3個月內(nèi)活動性消化道出血、繼發(fā)細菌或真菌感染、嚴重淋巴細胞減低(外周血淋巴細胞絕對值＜300/μl)[58]。然而，在大多數(shù)瀕死期患者中，COVID-19感染也可以誘發(fā)細胞因子風暴，其特征是白細胞介素2、7和10、粒細胞集落刺激因子、干擾素-γ-誘導蛋白10、單核細胞趨化蛋白1、巨噬細胞炎性蛋白1和腫瘤壞死因子α的血漿濃度異常升高[59]。這些異常和過度的免疫反應會導致長期的肺損傷和纖維化，導致日后功能性殘疾和生活質(zhì)量下降。所以，對于出現(xiàn)胸部影像學的迅速惡化和發(fā)現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、伴有嗜血細胞綜合征、腦炎等嚴重并發(fā)癥、出現(xiàn)膿毒癥的患者，可以考慮靜脈注射甲基強的松龍(1～2 mg/kg/天)3～5d，但不能長期使用[60]。目前重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心、武漢市肺科醫(yī)院在中國臨床試驗注冊中心注冊了2項不同劑量甲潑尼龍用于治療COVID-19重癥肺炎的臨床試驗。

5 未有文獻報道證明有效

5.1 奧司他韋神經(jīng)氨酸酶抑制劑(neuraminidase inhibitors,NAI)，如口服奧司他韋，吸入扎那米韋，靜脈注射帕拉米韋被推薦作為流感的抗病毒治療。目前口服奧司他韋已廣泛應用于COVID-19感染確診或疑似病例。神經(jīng)氨酸酶抑制劑作為MERS-CoV感染的經(jīng)驗性治療有研究證明是有效的，然而，沒有確切的證據(jù)表明奧司他韋對COVID-19的治療是有效的[61]。

研究組對武漢大學中南醫(yī)院2020年1月1日至1月28日確診為新型冠狀病毒肺炎的138例連續(xù)住院患者的單中心病例系列進行了回顧性研究。124例患者服用奧司他韋，占89.9%。另有45%的患者接受甲基強的松龍治療。奧司他韋和甲基強的松龍的劑量根據(jù)疾病的嚴重程度而變化。然而，針對新型冠狀病毒感染，暫時沒有證據(jù)證明磷酸奧司他韋能起到明顯作用[62]。目前有華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院已在clinicaltrials.gov注冊了一項將奧司他韋與ASC09F聯(lián)用來治療新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗。

5.2 巴洛沙韋(Baloxavir)已經(jīng)在日本獲批上市用于治療甲型和乙型流感的藥物，目前也得到美國FDA的優(yōu)先審批資格。巴洛沙韋通過抑制CAP依賴性核酸內(nèi)切酶來抑制流感病毒復制[63]。巴洛沙韋與其他抗病毒藥物在安全性方面沒有顯著差異，除了與藥物相關(guān)的總不良事件，其中巴洛沙韋的總不良事件發(fā)生率顯著低于與奧司他韋和拉尼米韋。與扎那米韋和奧司他韋相比，巴洛沙韋更能降低流感病毒滴度，抑制病毒脫落[64]。但是它的作用靶點蛋白在新型冠狀病毒中不存在，目前尚無實驗數(shù)據(jù)證明其對COVID-19有效。目前，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院裘云慶教授團隊已經(jīng)在中國臨床試驗注冊中心注冊了兩項將巴洛沙韋用于治療COVID-19的臨床試驗[65]。

6 結(jié)語

目前疫情的防控工作依然刻不容緩，針對COVID-19抗病毒藥物的篩選也在如火如荼得展開。已經(jīng)有文獻報道的西藥可以通過不同途徑起到抑制新型冠狀病毒作用：利巴韋林、法匹拉韋、瑞德西韋、Galidesivir(BCX4430)等核苷類抑制劑通過抑制RdRp酶阻礙病毒復制，萘莫司他抑制spike蛋白介導的病毒囊膜與宿主細胞膜的融合，洛匹那韋/利托那韋、達蘆那韋考比司他等通過抑制3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄，巴瑞替尼通過抑制連接蛋白相關(guān)激酶1(AAK1)來抑制病毒進入人體細胞，干擾素通過調(diào)節(jié)機體免疫，誘導生成抗病毒蛋白來抑制病毒增殖。相關(guān)的臨床藥物試驗都在進行當中，本課題組將持續(xù)跟進相關(guān)的文獻報道。