李婧茹 李進(jìn)嵐 陳慧娟 陳璞

(貴州省疾病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽(yáng) 550004)

貴州省從2012—2015年加強(qiáng)防控力度后，開始逐步在全省推行結(jié)核病的耐藥監(jiān)測(cè)工作，初步掌握了貴州省結(jié)核菌的耐藥情況[1-2]。2016—2017年我省全面推進(jìn)耐藥監(jiān)測(cè)，其監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)于動(dòng)態(tài)掌握我省耐藥變化趨勢(shì)及制定耐藥結(jié)核病防控策略有重要意義，現(xiàn)將監(jiān)測(cè)結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1資料 本研究資料來源于2016—2017年全省各級(jí)疾病預(yù)防控制中心及結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院在《中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》結(jié)核病專報(bào)系統(tǒng)中報(bào)告的完整的耐藥篩查病案。

1.2方法

1.2.1痰涂片及痰培養(yǎng) 縣級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院負(fù)責(zé)痰涂片及痰培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)方法按照中國(guó)防癆協(xié)會(huì)《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程》[3]進(jìn)行。痰標(biāo)本經(jīng)抗酸染色涂片檢查后再進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌分離培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)室及時(shí)檢測(cè)率控制在80%以上，樣本污染率在5%以下。

1.2.2藥敏試驗(yàn)及菌株鑒定 市州級(jí)疾病預(yù)防控制中心負(fù)責(zé)對(duì)縣級(jí)送檢的菌株在3個(gè)月內(nèi)完成抗結(jié)核藥物敏感性檢測(cè)，及時(shí)檢測(cè)率達(dá)80%以上。采用WHO耐藥監(jiān)測(cè)小組推薦使用的比例法[4]，選擇治療前痰培養(yǎng)陽(yáng)性的結(jié)核菌株來進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌的菌株鑒定，對(duì)6種抗結(jié)核藥物利福平(R)、異煙肼(H)、鏈霉素(S)、乙胺丁醇(E)、氧氟沙星(Ofx)、卡那霉素(Km)進(jìn)行耐藥性的測(cè)定。

1.2.3相關(guān)定義[5](1)單耐藥結(jié)核?。褐附Y(jié)核分枝桿菌對(duì)一種一線抗結(jié)核藥物耐藥；(2)多耐藥結(jié)核?。航Y(jié)核分枝桿菌對(duì)一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括對(duì)異煙肼、利福平同時(shí)耐藥；(3)耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)：結(jié)核分枝桿菌對(duì)包括異煙肼、利福平同時(shí)耐藥在內(nèi)的至少兩種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥；(4)廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)：結(jié)核分枝桿菌除對(duì)一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平同時(shí)耐藥外，還對(duì)二線抗結(jié)核藥物氟喹諾酮類抗生素中至少一種產(chǎn)生耐藥，以及三種注射藥物(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少一種耐藥。

1.2.4質(zhì)量控制 省級(jí)疾病預(yù)防控制中心對(duì)各市、縣結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院及疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行結(jié)核耐藥監(jiān)測(cè)的培訓(xùn)，試驗(yàn)所需試劑、設(shè)備統(tǒng)一由省疾控提供，對(duì)各縣級(jí)實(shí)驗(yàn)室的室間質(zhì)量評(píng)估由省市級(jí)參比實(shí)驗(yàn)室組織完成，對(duì)市級(jí)實(shí)驗(yàn)室抗結(jié)核藥物敏感試驗(yàn)熟練度測(cè)試由省級(jí)參比實(shí)驗(yàn)室組織完成。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,率的比較用χ2分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1監(jiān)測(cè)病例的基本情況 2016—2017年全省完成藥敏試驗(yàn)的結(jié)核分枝桿菌的菌株為4 202例。其中男性2 866例(68.21%)，女性1 336例(31.79%)；新患者2 693例(64.09%)，2、3月涂片陽(yáng)性199例(4.74%)，初治失敗228例(5.43%)，返回15例(0.36%)，復(fù)發(fā)822例(19.56%)，復(fù)治失敗44例(1.05%)，其他隨訪86例(2.05%)，其他115例(2.74%)。

2.2耐藥監(jiān)測(cè)的結(jié)果

2.2.1監(jiān)測(cè)總體情況 4 202例結(jié)核分枝桿菌菌株中，總耐藥率是21.89%(920/4 202)。其中，單耐藥率為9.76%(410/4 202)，多耐藥率為4.00%(168/4 202)，耐多藥率為7.07%(297/4 202),廣泛耐藥率為1.07%(45/4 202)。不同類型的患者中，耐藥率排序?yàn)椋簭?fù)治失敗患者耐藥率79.55%(35/44)、初治失敗的患者耐藥率為50.44%(115/228)，其他隨訪的患者耐藥率為33.72%(29/86)，復(fù)發(fā)的患者耐藥率為25.67%(211/822)，2、3月涂片陽(yáng)性患者耐藥率為24.12%(48/199)，返回的患者耐藥率為20.00%(3/15), 新患者耐藥率為17.42%(469/2 693)，其他患者耐藥率為8.7%(10/115)。見表1。

2.2.2不同類型患者耐藥情況 在不同類型的患者中復(fù)治失敗患者的耐藥率最高，初治失敗的患者耐藥率次之(χ2=216.514，P<0.000 1)，新患者中單耐藥占的比重最多。見表1。

2.2.3結(jié)核分枝桿菌耐藥順位及耐藥譜分布 在檢測(cè)的6種抗結(jié)核藥物中,耐藥率從高到低依次是H(12.73%，535/4 202)、S(11.28%，474/4 202)、R(10.69%，449/4 202)、E(6.31%，265/4 202)、Ofx(1.76%,74/4 202)、Km(1.71%,72/4 202)；共有41種耐藥譜型：耐1種藥6種，耐2種藥14種，耐3種藥11種，耐4種藥6種，耐5種藥3種，耐6種藥1種。見表1。

表1 貴州省不同類型肺結(jié)核患者結(jié)核分枝桿菌耐藥情況[n(%)]

續(xù)表 表1

注：復(fù)治失敗的患者與新患者比較，χ2=111.236，P<0.0001；復(fù)治失敗的患者與2、3月涂片陽(yáng)性的患者的耐藥率比較，χ2=49.218，P<0.000 1；復(fù)治失敗的患者與初治失敗的患者的耐藥率比較，χ2=12.633，P<0.000 1；復(fù)治失敗的患者與返回的患者的耐藥率比較，χ2=17.302，P<0.000 1；e：復(fù)治失敗的患者與復(fù)發(fā)的患者的耐藥率比較，χ2=59.609，P<0.000 1；復(fù)治失敗的患者與其他隨訪的患者的耐藥率比較，χ2=24.455，P<0.000 1；復(fù)治失敗的患者與其他的患者的耐藥率比較，χ2=78.724，P<0.000 1(校正后的α=0.007)。

2.2.4耐藥患者人群分布特征 男性與女性耐藥率無差異(χ2=3.547,P=0.060)；在不同年齡組中，30～60歲這一年齡段耐藥率最高(組間χ2=27.763，P<0.000 1，組內(nèi)兩兩比較P均<0.000 1)；從職業(yè)分布來看，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.011，P<0.000 1)；在不同民族中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.473，P=0.223)。見表2。

表2 貴州省不同類型肺結(jié)核患者耐藥特征分析

注：在年齡組中：矯正后的α為0.025，30～與0～進(jìn)行比較，χ2=16.668，P<0.0001； 30～與60～進(jìn)行比較，χ2=19.348，P<0.0001；在職業(yè)中：矯正后的α為0.007，牧民與農(nóng)民進(jìn)行比較，χ2=6.921，P=0.009；牧民與學(xué)生進(jìn)行比較，P=0.003；牧民與教師進(jìn)行比較，χ2=3.493，P=0.062；牧民與家政家務(wù)及待業(yè)進(jìn)行比較，χ2=4.692，P=0.03；牧民與離退人員進(jìn)行比較，χ2=2.296，P=0.13；牧民與干部職員進(jìn)行比較，χ2=1.212，P=0.271；牧民與其他進(jìn)行比較，χ2=5.684，P=0.017。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，2016—2017年監(jiān)測(cè)的4 202例結(jié)核分枝桿菌菌株中，總耐藥率是21.89%(920/4 202)。其中，單耐藥率為9.76%(410/4 202)，多耐藥率為4.00%(168/4 202)，耐多藥率為7.07%(297/4 202),廣泛耐藥率為1.07%(45/4 202)?？偰退幝逝c2010年第五次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查[6]的總耐藥率36.8%相比較低，耐多藥率低于全國(guó)8.32%的水平，也低于周邊其他省份的報(bào)道[7-9]。但與貴州省2012—2015年耐藥監(jiān)測(cè)的2635株菌株相比[1]，總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率、廣泛耐藥率均有所升高，這可能與我省近兩年來不斷提高檢測(cè)質(zhì)量，擴(kuò)大監(jiān)測(cè)覆蓋面有關(guān)，所以在擴(kuò)大樣本量后更能反映實(shí)際耐藥的流行狀況。此次的監(jiān)測(cè)結(jié)果，尤其要引起重視的是廣泛耐藥率高于全國(guó)平均水平，亦較貴州省2012—2015年的廣泛耐藥率0.42%高出1倍多，廣泛耐藥率增高，不僅加劇了“用藥—耐藥”的惡性循環(huán)，還增加了臨床感染防治的難度和醫(yī)療費(fèi)用。因此，要從源頭上減少耐藥病例的產(chǎn)生，還需加強(qiáng)肺結(jié)核患者的管理、規(guī)范治療，確保發(fā)現(xiàn)一例、治愈一例。

從本研究來看，復(fù)治失敗、初治失敗患者的耐藥率分別高達(dá)到79.55%、50.44%，耐多藥率分別高達(dá)56.82%、32.89%，是耐多藥篩查的重點(diǎn)人群。新患者中的耐多藥率雖然僅為2.86%，但新患者基數(shù)量大，其中的原發(fā)耐藥不可小覷。新患者中單耐藥率最高，為10.17%，這部分患者若是治療不規(guī)范，不徹底很可能會(huì)演變成多耐藥、耐多藥，甚至廣泛耐藥。所以，不但要加強(qiáng)耐多藥患者的監(jiān)測(cè)，也要擴(kuò)大新患者監(jiān)測(cè)的覆蓋面，盡量在每一例患者治療前進(jìn)行培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，針對(duì)性對(duì)患者進(jìn)行治療。

檢測(cè)的6種抗結(jié)核藥物中分離株對(duì)抗結(jié)核藥物的耐藥率居于前三位是H(12.73%，535/4 202)、S(11.28%，474/4 202)、R(10.69%，449/4 202)，而全國(guó)監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示的對(duì)抗結(jié)核藥耐藥順位中前三位的分別為S(28.93%)、H(18.96%)、R(9.63%)[10]。這與貴州省S使用頻率較低有關(guān)，由于含S的治療方案需要2～3個(gè)月的注射期，患者在治療過程中需每天注射S，對(duì)治療的依從性有一定影響，目前貴州省各縣對(duì)復(fù)治病人采用的治療方案幾乎都是3HRZE/6HRE，這是我省S的耐藥率低的主要原因?？偰退庬樜弧⑿禄颊吣退庬樜?、初治失敗和復(fù)發(fā)耐藥順位排行中H均排第一個(gè)，可能因?yàn)镠是一線抗結(jié)核藥物，廣泛用于抗結(jié)核治療，所以導(dǎo)致該藥物使用頻率過高。

在單耐藥中，6種藥均耐藥，以H、S、R為主；多耐藥中共有23種耐藥組合，以HS組合為主；耐多藥共4種組合，以HR組合為主；廣泛耐藥共8種組合，以HRE+Ofx和HRES+Ofx這兩個(gè)組合為主，而全國(guó)多耐藥中共有7種耐藥組合，以HS組合為主；耐多藥共四種組合，以HR組合為主，說明貴州省結(jié)核病的耐藥譜呈現(xiàn)出多樣性和復(fù)雜性。

從耐藥患者的人群分布特征來看，30～60歲患者耐藥率較高，可能與這一年齡段是家庭主要?jiǎng)趧?dòng)力或主要經(jīng)濟(jì)支柱，承擔(dān)了較多的家庭責(zé)任和社會(huì)責(zé)任，要經(jīng)常外出務(wù)工，暴露于耐藥威脅的機(jī)會(huì)更多，所以基層醫(yī)務(wù)人員對(duì)于工作流動(dòng)性大的患者要加強(qiáng)全程監(jiān)督，全國(guó)各級(jí)結(jié)防機(jī)構(gòu)間建立起跨區(qū)域肺結(jié)核患者的管理協(xié)作機(jī)制，確保患者規(guī)律服藥。