王士煒，于瀟洋，李智英

(沈陽師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，遼寧 沈陽 110034)

帕金森癥、阿茲海默癥、肌肉動脈硬化影響著人類的健康，這類疾病統(tǒng)稱為神經(jīng)退行性疾病，目前為止還沒有徹底的治療方法。阿茲海默癥是一種多病因誘發(fā)的神經(jīng)退行性疾病，β淀粉樣蛋白在其中起著關(guān)鍵性作用，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)主要是在人類大腦皮層和海馬區(qū)出現(xiàn)β淀粉樣蛋白、經(jīng)聚集形成老年斑。近十余年的研究表明，大腦皮層中β淀粉樣蛋白和活性氧物種的積聚，可能與金屬離子和β淀粉樣蛋白作用有關(guān)，金屬離子與β淀粉樣蛋白作用機(jī)理的研究已成為阿茲海默癥機(jī)理的主流研究方向之一，大腦中β淀粉樣蛋白的聚集是阿茲海默癥的一個(gè)關(guān)鍵性病理事件。體外研究表明：β淀粉樣蛋白并不是自聚集的，某些外部因素，特別是金屬離子的誘導(dǎo)是β淀粉樣蛋白聚集的重要神經(jīng)化學(xué)因子之一。前人通過研究發(fā)現(xiàn)在病人大腦皮層銅離子、鋅離子等部分過渡金屬離子在病人大腦皮層內(nèi)的濃度異常，β淀粉樣蛋白與金屬離子結(jié)合會導(dǎo)致生物體內(nèi)金屬離子失衡，我們介紹的新型小分子多肽類化合物可以作為一種新型的阻滯劑，可阻止這類反應(yīng)的發(fā)生，減少β淀粉樣蛋白的聚集。

1 新型小分子多肽

由傳統(tǒng)生物學(xué)可知，氨基酸之間可脫水縮合生成多肽，而經(jīng)典的多肽類藥物內(nèi)部是靠肽鍵直鏈連接的，致使藥物主體的柔曲性過高，與天然類藥物相比沒有特定的空間立體結(jié)構(gòu)，對于靶點(diǎn)的結(jié)合強(qiáng)度和立體的選擇性不高，這就使得藥物的靶向作用效果不好。同時(shí)，藥物進(jìn)入人體內(nèi)很容易被人體內(nèi)存在的各種活性蛋白酶分解，這大大降低了藥效。新型的小分子多肽化合物與傳統(tǒng)多肽的區(qū)別在于人工設(shè)計(jì)連接氨基酸的“橋梁”，例如：EW2、DW2等[1]。這類人工設(shè)計(jì)的新型小分子多肽化合物中氨基酸之間以非酰胺鍵連接，會產(chǎn)生一些不同于傳統(tǒng)多肽的優(yōu)良特性，靶向選擇性會有所提高。

2 小分子多肽化合物與金屬離子作用

小分子多肽化合物與金屬離子作用可形成各種各樣的復(fù)合物，由簡單氨基酸構(gòu)成的小分子多肽化合物[2-3]，可離子通過N、O螯合作用與金屬離子生成五元環(huán)螯合物。此外，由于氨基酸與堿金屬離子(尤其是鎂離子、鈣離子)的作用非常弱，致使作用后的復(fù)合物在溶液中的穩(wěn)定性非常低，結(jié)構(gòu)難以捉摸、非常復(fù)雜[4-6]。Fox課題組研究了鈣離子和幾種中性氨基酸作用后復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了2N5O為供體的丙氨酸(Ala)單核螯合物的存在[Ca(Ala)2(H2O)3]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)鈣離子還可以和其它氨基酸形成其它的鏈狀配合物[7]。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，大部分小分子多肽化合物與鈣離子的作用均是通過N、O螯合作用。值得注意的是，酸性或中性條件下，雙釩金屬離子與含半胱氨酸小分子多肽化合物配位，除N、O作用外還存在O、S或N、S螯合作用[8]。Li課題組通過核磁方法發(fā)現(xiàn)含有吲哚殘基的色氨酸類小分子多肽化合物對金屬離子(尤其是鈣離子)具有較強(qiáng)的絡(luò)合作用，采用熒光滴定方法發(fā)現(xiàn)鈣離子比鎂離子、鋇離子、鈉離子、鉀離子與小分子多肽化合物作用的效果更強(qiáng)，并提出小分子多肽化合物與鈣離子是通過吲哚環(huán)和羰基與之螯合作用[1]。

3 研究新型小分子多肽與金屬離子作用的意義

研究新型小分子多肽化合物與金屬離子的作用，為尋找新藥物提供路線，為藥物合成提供較多的方法，同時(shí)也能更好地認(rèn)識自然和了解自然；在生物醫(yī)學(xué)方面，還可以為化學(xué)的方法來設(shè)計(jì)疫苗、人工合成疫苗等提供路線。新型小分子多肽類藥物具有很多優(yōu)點(diǎn)：首先，小分子多肽的中間骨架是靈活的可設(shè)計(jì)的，使得小分子多肽類藥物中間骨架可以由非酰胺鍵連接，極大降低了其被生物體內(nèi)各種活性蛋白酶分解的效率；其次，可以設(shè)計(jì)具有更高立體選擇性的中間骨架，使其與靶點(diǎn)結(jié)合強(qiáng)度更高且選擇性更好，因此，經(jīng)過設(shè)計(jì)的小分子多肽類化合物極大豐富了藥物的種類，增加了藥效更好地治療疾病。氨基酸的側(cè)鏈組織參與各種各樣的功能，與金屬離子作用的蛋白分子可以具有生物體內(nèi)多種金屬酶的功能，包括催化各種反應(yīng)、為生命體的基本特征提供能量等[9]。研究小分子多肽中含有的氨基酸殘基和金屬離子作用，可以使人們更加深入的了解生物體內(nèi)離子平衡的原理，從而更好地研發(fā)藥物。