(福建省腫瘤醫(yī)院 福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，福建 福州 350014)

根據(jù)肺癌細(xì)胞組織學(xué)形態(tài)的差異，分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)，其中小細(xì)胞肺癌占15%左右[1]。小細(xì)胞肺癌無論從組織來源、生物學(xué)特征、治療和預(yù)后等都與非小細(xì)胞肺癌有明顯的差異。小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有倍增速度快、易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后差和常伴有副腫瘤綜合征等特點(diǎn)[2,3]，許多小細(xì)胞肺癌患者在疾病的早期就出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臨床上將其分為局限期和廣泛期，局限期小細(xì)胞肺癌主要采用手術(shù)、放療和化療結(jié)合的綜合治療，局限期患者的異質(zhì)性大，預(yù)后差異明顯。本研究對(duì)福建省腫瘤醫(yī)院2000～2016年收治基于鉑類藥物化療的局限期小細(xì)胞肺癌(Limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC)進(jìn)行回顧性分析，探討LS-SCLC患者的預(yù)后影響因素，旨在進(jìn)一步提高患者預(yù)后及改善綜合治療方案。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2000～2016年福建省腫瘤醫(yī)院接受基于鉑類藥物化療為基礎(chǔ)的LS-SCLC患者297例。入組條件：全部經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)診斷為小細(xì)胞肺癌；Karnofsky Performance Score(KPS 評(píng)分)>70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間不少于3個(gè)月；根據(jù)美國退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(Veterans’ Administration Lung Study Group)的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)全面影像學(xué)確診為LS-SCLC；接受基于鉑類藥物為基礎(chǔ)化療的LS-SCLC，大部分接受過依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑標(biāo)準(zhǔn)一線方案化療；無其他惡性腫瘤相關(guān)病史。

1.2 方法

全組297例患者全部接受基于鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療，至少兩個(gè)療程，以一線化療順鉑+依托泊苷(EP)、卡鉑+依托泊苷(CE)為主。EP方案：順鉑75 mg/m2，分3 d；依托泊苷100 mg/m2，第1～5天。CE方案：卡鉑AUC=5，第1天，依托泊甙 100 mg/m2，第1～5天。采用聯(lián)合局部放療或手術(shù)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

總生存時(shí)間為疾病確診到隨訪截止或患者死亡的時(shí)間?；颊叩碾S訪資料通過患者病例資料、電話隨訪獲得。采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，以Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。使用GraphPad Prism 7.0繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共入組297例LS-SCLC，死亡人數(shù)155人，占比52.2%，生存人數(shù)142人，占比47.8%，中位生存時(shí)間(Median survival time，MST)為35個(gè)月；男性227例，占76.4%，女性70例，占23.6%；根據(jù)年齡分布的研究對(duì)象分為≤60歲和>60歲，分布占比66.0%和34.0%；吸煙者210例，占比70.7%，非吸煙者87例，占比29.3%；未手術(shù)治療者234例，占比78.8%，有手術(shù)治療者63例，占比21.2%；全部入組患者的接受一線化療EP、CE和其他鉑類方案，分別是127例、155例和15例，占比分別是42.8%、52.2%和5.0%；未接受放射治療患者72例，占比24.2%，有放射治療患者225例，占比75.8%(表1)。

2.2 單因素分析

對(duì)可能影響患者預(yù)后的因素如性別、年齡、吸煙狀態(tài)、是否手術(shù)、一線化療方案、放射治療等進(jìn)行單因素分析，單因素分析表明手術(shù)會(huì)影響LS-SCLC患者的預(yù)后，未手術(shù)患者、有手術(shù)患者的中位生存時(shí)間分別是32個(gè)月和56個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)；而性別、年齡、吸煙狀態(tài)、一線化療方案、放射治療與患者預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(均P>0.05)(表1)。

表1 局限期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后單因素分析和多因素分析

2.3 多因素分析

多因素分析結(jié)果表明，手術(shù)治療、一線化療方案、放射治療與LS-SCLC患者預(yù)后相關(guān)性達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(均P<0.05)(表1)。不同一線化療方案與LS-SCLC患者預(yù)后相關(guān)(P=0.04)，但與EP方案患者相比較，接受CE方案和其他鉑類治療患者均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(均P>0.05)。與未手術(shù)患者相比較，手術(shù)降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，死亡風(fēng)險(xiǎn)比是0.49(95%CI,0.32～0.76;P=0.00)。與單純化療患者相比較，接受聯(lián)合放化療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是0.65(95%CI,0.43～0.97;P=0.03)，降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果表明，手術(shù)、放射治療是LS-SCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)。

2.4 多因素分析預(yù)后相關(guān)因素的分層分析

對(duì)是否接受放射治療進(jìn)行分層分析，在未放療患者亞組中，手術(shù)顯著改善了患者的預(yù)后，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P<0.05)，單純化療的患者組、輔助化療聯(lián)合手術(shù)患者組中位生存時(shí)間分別是20個(gè)月、75個(gè)月(圖1)。而在放療患者亞組中，未手術(shù)組、放化療聯(lián)合手術(shù)組預(yù)后分析未到達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P>0.05)(表2)。

對(duì)是否手術(shù)進(jìn)行分層分析表明，在未手術(shù)患者亞組中，聯(lián)合放化療較單純化療組顯著改善患者的預(yù)后，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P<0.00)，單純化療組、聯(lián)合放化療組中位生存時(shí)間分別是20個(gè)月、35個(gè)月(圖2)。而在手術(shù)患者中，單純化療、聯(lián)合放化療組患者預(yù)后相關(guān)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 局限期小細(xì)胞肺癌患者獨(dú)立預(yù)后因素的分層分析

圖1 未放療組是否手術(shù)局限期小細(xì)胞肺癌患者 Kaplan-Meier 生存曲線圖

圖2 未手術(shù)組單純化療和聯(lián)合放化療局限期小細(xì)胞肺癌患者 Kaplan-Meier 生存曲線圖

3 討論

SCLC是一種惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，臨床上將其分為局限期和廣泛期，其中約1/3為局限期。多項(xiàng)研究表明吸煙情況、性別、治療方法等與患者預(yù)后密切相關(guān)[4，5]。

EP或CE方案為LS-SCLC一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。雖然SCLC對(duì)化療敏感，但是單純化療的患者遠(yuǎn)期生存狀態(tài)并不理想。研究表明，與單純的化療相比，聯(lián)合放化療有利于延長LS-SCLC患者的生存時(shí)間[6-8]。本研究中，單因素分析結(jié)果顯示一線化療方案、放射治療與患者預(yù)后相關(guān)性并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(均P>0.05)。隨后將可能影響患者預(yù)后的臨床因素納入Cox多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)一線化療方案、放射治療與患者預(yù)后相關(guān)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，但與EP方案相比較，接受CE方案和其他鉑類化療方案與患者預(yù)后并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，其中接受EP和CE方案治療患者占比達(dá)95%，其他鉑類化療方案占5.0%，可能是由于接受其他鉑類化療患者較少引起。與單純化療相比較，聯(lián)合放化療降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，死亡風(fēng)險(xiǎn)比是0.65(95%CI,0.43～0.97;P=0.03)，研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)到一致。在未手術(shù)的LS-SCLC亞組分析中，聯(lián)合放化療治療的患者與單純化療的患者的中位生存時(shí)間分別為35個(gè)月和20個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

雖然手術(shù)不是治療SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，存在爭議導(dǎo)致手術(shù)治療率呈下降趨勢，但是手術(shù)在早期SCLC治療中起著重要作用。Wakeam等[9]通過對(duì)比手術(shù)與非手術(shù)治療I-III期SCLC的傾向匹配和分期匹配預(yù)后分析，研究結(jié)果表明，與非手術(shù)治療相比較，手術(shù)+新輔助化療會(huì)帶來2年的生存優(yōu)勢，手術(shù)會(huì)延長早期SCLC患者的生存期。亞組分析表明，接受肺葉切除術(shù)+輔助化療治療患者的存活時(shí)間較聯(lián)合放化療組顯著延長(中位生存時(shí)間分別為48.6月和28.7月，P<0.0001)。Brock等[10]研究表明，在一項(xiàng)82例SCLC接受鉑類輔助化療結(jié)合手術(shù)治療的回顧性研究中，患者五年生存率達(dá)68%。在一項(xiàng)277例LS-SCLC回顧性分析中，與非手術(shù)治療相比較，Takenaka等[11]研究表明手術(shù)與患者的五年生存率顯著相關(guān)(62%vs25%;P=0.01)。另一項(xiàng)回顧性研究分析中，外科切除同樣可以改善LS-SCLC患者的預(yù)后，接受肺葉切除手術(shù)的LS-SCLC患者中位生存時(shí)間為65個(gè)月和5年生存率為52.6%[12]。本研究同上述文獻(xiàn)報(bào)道一致，手術(shù)可顯著改善LS-SCLC預(yù)后，延長患者生存時(shí)間。與單純化療相比較，接受鉑類輔助化療結(jié)合手術(shù)可以顯著改善患者的預(yù)后(中位生存時(shí)間75個(gè)月vs 20個(gè)月;P<0.05)。

綜上所述，手術(shù)、放射治療為LS-SCLC預(yù)后的獨(dú)立影響因素。手術(shù)能延長LS-SCLC患者的生存時(shí)間，特別是在未放療的患者中顯著改善預(yù)后，所以要思考手術(shù)在未來LS-SCLC綜合治療中的作用。與單純化療相比較，聯(lián)合放化療可以顯著改善患者預(yù)后，尤其在非手術(shù)患者中。本研究也存在一些不足，由于患者治療時(shí)間跨度大，化療周期、放療計(jì)量、診斷治療不一及患者失訪等多種混雜因素，在一定程度上影響了研究效力。