鄧雨萌 雷霞

[摘要]瘢痕疙瘩即一種過度生長(zhǎng)的異常瘢痕組織，一般是在傷口愈合后形成的，通常具有較高的復(fù)發(fā)性，其早期通常伴有炎性浸潤(rùn)區(qū)，這些炎性浸潤(rùn)區(qū)的炎癥反應(yīng)會(huì)在一定程度上促使成纖維細(xì)胞的過度增殖、成纖維細(xì)胞產(chǎn)物的增多及一些與炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子的高表達(dá)，故瘢痕疙瘩與炎癥反應(yīng)有著密不可分的關(guān)系。近年來研究瘢痕疙瘩的炎性反應(yīng)成為瘢痕疙瘩發(fā)病及治療研究的一大方向。本文從炎性反應(yīng)所導(dǎo)致的成纖維細(xì)胞的增殖過度，以及與成纖維細(xì)胞增生和炎性反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞的因子，例如：PDGF、TGF-β、IGF-1、HIF-1和過度增殖的成纖維細(xì)胞所分泌的膠原蛋白導(dǎo)致的代謝異常這三大方面來闡述瘢痕疙瘩與炎性反應(yīng)的相關(guān)性，從而進(jìn)一步說明炎性反應(yīng)在瘢痕疙瘩發(fā)展中的作用及機(jī)制。

[關(guān)鍵詞]瘢痕疙瘩;炎癥反應(yīng);成纖維細(xì)胞;細(xì)胞因子

Abstract： Keloid is an abnormally growing scar tissue that is usually formed after wound healing. It usually has a high recurrence.It is also usually accompanied by inflammatory infiltration areas in the early stage. The inflammatory response in these inflammatory infiltration areas will promote the excessive proliferation of fibroblasts， the increase of fibroblast products， and the high expression of some cytokines related to the inflammatory response to a certain extent. Therefore， keloids have an inseparable relationship with inflammation. In recent years， researches on the inflammatory response of keloids have become a major direction for the research on the pathogenesis and treatments of keloids. Through this hot spot， this article will focus on the excessive proliferation of fibroblasts caused by inflammatory reactions and factors related to fibroblast proliferation and inflammatory responses， such as： PDGF， TGF-β， IGF-1， HIF -1 and metabolic abnormalities caused by collagen secreted by overgrowthed fibroblasts to explain the correlation between keloid and inflammatory response， and further explain the role and mechanism of inflammatory response in keloid development.

Key words： keloid; inflammatory response; fibroblasts; cytokines

瘢痕疙瘩是成纖維細(xì)胞增生的瘢痕組織，有著“腫瘤樣生長(zhǎng)”的傾向，故而它也被稱作為“瘢痕瘤”，通常伴有早期炎癥性浸潤(rùn)區(qū)，這些炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到周圍的正常皮膚而且沒有退行性改變，刺激成纖維細(xì)胞過度增殖。有的學(xué)者認(rèn)為瘢痕疙瘩是一種慢性的炎癥反應(yīng)[1]。而炎癥與多種因素相關(guān)，近年來的研究表明，最主要的是與成纖維細(xì)胞的過度增生有關(guān)，炎癥可以刺激成纖維細(xì)胞的增生，促使創(chuàng)面愈合，當(dāng)其過度增生時(shí)，則形成了所謂的病理性瘢痕或者瘢痕疙瘩。同時(shí)成纖維細(xì)胞的過度增生又與IGF-1、HIF-1、PDGF、TGF-β細(xì)胞因子有關(guān)，過度增生的成纖維細(xì)胞可以使得膠原蛋白代謝異常。但瘢痕疙瘩中的慢性炎癥不消退仍是一大難題。

1? 成纖維細(xì)胞的增殖過度

瘢痕的形成是成纖維細(xì)胞分裂、增殖，產(chǎn)生了細(xì)胞外基質(zhì)而來的。當(dāng)成纖維細(xì)胞過度增生出現(xiàn)浸潤(rùn)性時(shí)，形成瘢痕疙瘩。有研究顯示成纖維細(xì)胞是炎癥發(fā)生的重要機(jī)制[2]。機(jī)體中的成纖維細(xì)胞通過刺激物質(zhì)的激活達(dá)到活化[3]，然后分泌多種炎性介導(dǎo)因子，例如：IL-6、IL-8等，通過這些來調(diào)節(jié)炎癥的浸潤(rùn)和消退[4]。這與瘢痕的慢性炎癥表現(xiàn)有密切的關(guān)系。另一方面，Vincent[5]曾提出，瘢痕疙瘩中的成纖維細(xì)胞是具有腫瘤細(xì)胞的生物能特性的，這能夠說明瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞的過度增生，也說明了瘢痕疙瘩慢性炎癥的不消退。還有研究表明槲皮素有著抗組織纖維化的作用，所以對(duì)成纖維細(xì)胞也有一定的抑制生長(zhǎng)作用[6]。而且槲皮素可以提高成纖維細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，將槲皮素聯(lián)合放療可以降低瘢痕疙瘩內(nèi)乏氧誘導(dǎo)因子在細(xì)胞核內(nèi)的堆積，從而達(dá)到降低瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率[7]。成纖維細(xì)胞過度增生作為瘢痕疙瘩炎癥反應(yīng)的一方面，雖然目前機(jī)制仍尚不明確，但是若能抑制成纖維細(xì)胞的過度增生，或許可以在一定程度上抑制瘢痕疙瘩的發(fā)生，再者成纖維細(xì)胞的過度增生是炎癥的一個(gè)結(jié)果，這為瘢痕疙瘩的炎性學(xué)說提供了一定的理論依據(jù)。在未來的研究中對(duì)瘢痕疙瘩的成纖維細(xì)胞進(jìn)行基因上的調(diào)控及研究可能會(huì)成為一大熱門方向[8]。

2? 細(xì)胞因子

2.1 血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）：巨噬細(xì)胞的M2型是分泌PDGF的主要細(xì)胞，它的表面有著PDGF的受體，故PDGF可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的激活，使得巨噬細(xì)胞趨化至瘢痕附近，產(chǎn)生更多的膠原蛋白[9]。而巨噬細(xì)胞的M1型是促進(jìn)炎癥產(chǎn)生的，分泌炎性因子如：IL-12和TNF-α[10]?？梢缘贸龅氖荘DGF激活了巨噬細(xì)胞，然后巨噬細(xì)胞聚集在傷口附近促進(jìn)慢性炎癥的反應(yīng)，同時(shí)M1型分泌炎性因子，加重瘢痕疙瘩的炎癥反應(yīng)。國(guó)內(nèi)有研究檢測(cè)過瘢痕疙瘩皮損處所表達(dá)的PDGF受體α和β亞單位，結(jié)果顯示會(huì)明顯高于正常。雖然創(chuàng)傷修復(fù)過程中PDGF表達(dá)增高是短暫性的，但在瘢痕疙瘩中的高表達(dá)卻是持續(xù)性的[11]。PDGF 的過度表達(dá)在促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖的同時(shí)也在一定程度上誘導(dǎo)了微血管的形成。大面積的微血管生成是造成乏氧環(huán)境的重要成因，乏氧環(huán)境是最能反映炎性的[12]。而瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞過度增殖也是因?yàn)镻DGF的持續(xù)性高表達(dá)，可以說PDGF的持續(xù)性高表達(dá)為其炎性反應(yīng)持續(xù)的不減退提供了依據(jù)。故在治療上可以采取抑制PDGF高表達(dá)的治療方式。川芎嗪就可用來抑制血管的增生及炎性物質(zhì)的粘附[13]。雖然療效暫不確定，且瘢痕疙瘩具有高復(fù)發(fā)性，這樣的治療方式是否可以降低復(fù)發(fā)率這點(diǎn)并不明確，但是這可提供以后的治療瘢痕疙瘩的新途徑。

2.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）：TGF-β是瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制中最密切相關(guān)的細(xì)胞因子。有研究顯示成纖維細(xì)胞對(duì)TGF-β十分敏感[10]。不僅如此TGF-β還與EMT（上皮細(xì)胞間質(zhì)化）有關(guān)，過度的炎癥讓TGF-β通路調(diào)節(jié)失效，可以使得本該正常的EMT亞穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致間質(zhì)形成細(xì)胞停滯在亞穩(wěn)態(tài)的狀態(tài)下，不能向穩(wěn)定的上皮細(xì)胞表型進(jìn)展，最終導(dǎo)致了病理愈合和局部纖維增生，另一方面則是TGF-β分泌的因子（如：IL-6）可以間接通過炎癥微環(huán)境的信號(hào)通道促成纖維化。EMT的表型不受靶向療法的控制，故現(xiàn)有的靶向療法僅能短期抑制成纖維細(xì)胞的增殖，治療上除了干預(yù)成纖維細(xì)胞的活性外，還應(yīng)當(dāng)干預(yù)EMT表型的轉(zhuǎn)變[14]。就目前來看這仍是一大難題。由TGF-β起主要作用的特發(fā)性肺纖維化中，可以運(yùn)用抗纖維化的藥物例如吡非尼酮來組織肺臟組織的纖維化，該藥物可以抑制TGF-β的活性但機(jī)制未知，腎纖維化中也有同樣的抗TGF-β的療法[15]。由此可知，TGF-β誘導(dǎo)的纖維化并不局限于皮膚組織內(nèi)，其他器官也可發(fā)生纖維化，將運(yùn)用到治療其他器官纖維化的方法應(yīng)用在皮膚纖維化上，未嘗不是一種創(chuàng)新。

2.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）：同時(shí)也被稱作生長(zhǎng)介素和促生長(zhǎng)因子的胰島素樣生長(zhǎng)因子，作用為可以抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和物質(zhì)代謝。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為：在病理性瘢痕的形成過程中，IGF-1起到一個(gè)促纖維化效應(yīng)和絲裂原效應(yīng)，機(jī)體受到外傷后局部炎癥刺激成纖維細(xì)胞的增殖。是形成瘢痕疙瘩的重要因素之一[16]。再加之有研究中表明IGF在其浸潤(rùn)部和增生部的表達(dá)顯著高于老化部[17]。使得瘢痕疙瘩具有了類腫瘤樣生長(zhǎng)的特性。楊志勇等[18]用ELISA 法檢測(cè)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞及正常皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)基中 IGFBP-3 的含量，得到了在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中IGFBP-3 的含量明顯增加的結(jié)論。IGFBP-3可以增強(qiáng)IGF-l的作用 ，促進(jìn)細(xì)胞增殖[19]。同時(shí)，在其另一次試驗(yàn)研究中則是以MTT法測(cè)定IGFBP-3對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖的影響，又得到了IGFBP-3有促成纖維細(xì)胞活化的效果;還證實(shí)了IGFBP-3在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞持續(xù)過量膠原分泌的異常狀態(tài)中發(fā)揮了一定的中介作用[18]。既然IGF-1促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的增長(zhǎng)，且成纖維細(xì)胞與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，故可認(rèn)為IGF是影響其炎癥的深層次原因。目前瘢痕疙瘩的常規(guī)治療方法中并未提及到抑制IGF-l作用的方案，既然IGF-l可以影響成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，這不乏是一個(gè)新的研究方向。

2.4 乏氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）：它是在缺氧條件下的效應(yīng)分子。連續(xù)缺氧的環(huán)境可以增加其表達(dá)[20]。加之瘢痕組織充血，容易引起感染，瘢痕本身也存在著慢性炎癥[21]，故組織中的炎性因子高于其他組織。HIF-1α可以促進(jìn)新血管形成、炎癥和細(xì)胞凋亡的抑制，而瘢痕疙瘩可分為缺氧中心區(qū)和常氧邊緣區(qū)，在中心區(qū)的HIF-1α表達(dá)明顯增高[22]。我們已知的是血管的新生貫穿于整個(gè)創(chuàng)傷的修復(fù)的全過程，在增生期的時(shí)候血管的新生活躍，但通透性差，使得組織處于一種乏氧的狀態(tài)[23]。瘢痕疙瘩組織中的新生血管較多，所以瘢痕疙瘩不會(huì)像成熟期瘢痕轉(zhuǎn)變，慢性炎癥也不會(huì)消退。國(guó)內(nèi)還有研究表明，HIF-1α也是瘢痕疙瘩對(duì)放療效果不敏感的重要原因，在剔除掉HIF-1α成纖維細(xì)胞對(duì)放療更加敏感[24]。同時(shí)，HIF-1α的拮抗劑（2-ME2）也的確有使瘢痕疙瘩體積變小，纖維組織更為疏松的效果[25]。另一治療方案則是利用肉毒毒素來抑制血管形成，抑制瘢痕細(xì)胞增殖，減輕局部炎癥反應(yīng)，與其作用相同的則是冷凍，冷凍可直接破壞血管，使血流瘀滯，抑制炎性反應(yīng)[26]?？偟膩碚f，血管的新生與HIF-1因子相關(guān)，若想抑制瘢痕疙瘩的炎性反應(yīng)，需抑制HIF-1的表達(dá)，作為治療，HIF-1α的拮抗劑可從源頭上治療，但肉毒毒素可以抑制血管形成，故兩者均可在治療上使用。

3? 膠原蛋白代謝異常

作為細(xì)胞外基質(zhì)主要成分之一的膠原蛋白，同時(shí)在皮膚的結(jié)構(gòu)中起著不可替代的作用，為成纖維細(xì)胞所分泌。從上文中提及炎癥反應(yīng)與成纖維的增殖有一定的關(guān)系，膠原蛋白作為其分泌的物質(zhì)也能夠從一定程度上反映炎癥。具體來說，瘢痕疙瘩主要為Ⅰ型膠原的沉積加上Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)減少，且Ⅲ型膠原主要分布在組織的外周部及基底部[27]。同時(shí)，國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果顯示如若下調(diào)膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ的表達(dá)可降低組織的纖維化程度[28]。5-氟尿嘧啶可以干預(yù)成纖維細(xì)胞的增殖，但有一定的時(shí)間限制，研究表明在10min是抑制效應(yīng)可以達(dá)到最大化。故可將5-氟尿嘧啶通過病灶部位的注射來抑制成纖維細(xì)胞的增生[29]。近年來，中草藥方面也有學(xué)者進(jìn)行一定的研究，得出了五倍子、蜈蚣可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖和其分泌膠原蛋白的能力，雖然機(jī)制不明，但不乏是一個(gè)新的治療方式[30]。膠原蛋白的代謝異?？梢栽斐山M織的纖維化，也可以維持瘢痕疙瘩組織中的炎性環(huán)境。

4? 小結(jié)

瘢痕疙瘩的慢性炎癥的發(fā)生是多種作用共同的結(jié)果。不單與成纖維細(xì)胞的過度增生、細(xì)胞因子：IGF-1、HIF-1、PDGF、TGF-β、膠原蛋白代謝異常有關(guān)，還與另一些因素密不可分，本文僅選取了其中研究最多的幾項(xiàng)進(jìn)行說明。目前來講，瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制雖尚不明確，但與炎性反應(yīng)密不可分，目前與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)的治療主要為醋酸曲安奈德聯(lián)合利多卡因局部封閉注射治療或單純外用鹵米松激素軟膏等治療手段來抑制瘢痕疙瘩的炎癥反應(yīng)。以上兩種方案雖然可在臨床上廣泛應(yīng)用但均具有較高的復(fù)發(fā)性，可以緩解患者的病情，但不能從根本上抑制瘢痕疙瘩的發(fā)生。若能清楚瘢痕疙瘩的發(fā)生與炎性反應(yīng)之間的關(guān)系，那么就可以從病機(jī)上入手，抑制瘢痕疙瘩的發(fā)生，具體的治療方案且相應(yīng)的療效雖尚不明確，但在之后的研究中可著重研究。

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[收稿日期]2019-11-06

本文引用格式：鄧雨萌，雷霞.炎性反應(yīng)在瘢痕疙瘩發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2020，29（4）：167-169.