馬文娜

(臨沂市婦女兒童醫(yī)院兒童保健科，山東 臨沂276000)

先天性甲狀腺功能低下癥(congenital hypothyroidism，CH)是兒童時(shí)期最常見的一種內(nèi)分泌疾病，表現(xiàn)為新生兒體內(nèi)甲狀腺素不足，是導(dǎo)致小兒智力發(fā)育障礙最常見原因之一，還常導(dǎo)致患兒的神經(jīng)發(fā)育和體格發(fā)育遲緩。原發(fā)性CH常見的病因主要是甲狀腺生長發(fā)育不良，包括甲狀腺異位或缺如，甲狀腺發(fā)育不全；另外部分原因是甲狀腺激素的合成、分泌、利用的障礙，包括腦發(fā)育不全導(dǎo)致的促甲狀腺素分泌障礙以及與甲狀腺激素分泌相關(guān)的基因變異。由于CH在早期的癥狀不明顯且不易察覺，一旦治療不及時(shí)，其智力和神經(jīng)損害將是不可逆的。在新生兒篩查中加入TSH的檢測(cè)后，每年在新生兒中的CH檢出率大約為1∶1 600～4 000[1]。鑒于每年的CH檢出率還在上升，探究CH發(fā)病的危險(xiǎn)因素對(duì)于降低CH發(fā)病率是至關(guān)重要的。以往有研究分析了不同胎齡及出生體重的新生兒CH發(fā)生率的差異，但影響CH發(fā)病的相關(guān)因素仍沒有相對(duì)完善及明確的結(jié)論。

CH可以根據(jù)臨床進(jìn)程分為暫時(shí)性CH(transient CH，TCH)和永久性CH(permanent CH，PCH)。TCH患者往往是在早期出現(xiàn)甲狀腺激素缺乏，后期會(huì)趨于正常。而PCH患者的甲狀腺激素缺乏會(huì)一直存在，需要終生治療[2]。早期區(qū)分TCH可以避免不必要的長期藥物治療，并且可以改善患兒的預(yù)后及減輕家長的心理負(fù)擔(dān)。

因此，本次研究主要通過分析CH患兒及其母親的臨床變量，進(jìn)一步明確CH發(fā)病的危險(xiǎn)因素。并且通過比較TCH和PCH患兒的臨床變量，尋找可以評(píng)估和預(yù)測(cè)CH病程和結(jié)局的預(yù)測(cè)因素。

1資料與方法

1.1一般資料

此次研究共收集了2014年1月至2018年6月在臨沂市婦女兒童醫(yī)院篩查并進(jìn)一步診斷和治療的130例CH患兒的病例資料作為病例組，并在同一時(shí)間段內(nèi)隨機(jī)選取130例甲狀腺功能正常的新生兒資料作為對(duì)照組。所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情本研究內(nèi)容，且自愿參與調(diào)查。本次研究觀察指標(biāo)主要包括新生兒的性別，出生時(shí)胎齡，出生體重，胎數(shù)以及其他出生缺陷(畸形，胎兒窘迫，新生兒感染，腦癱及顱腦損傷)；新生兒母親的妊娠年齡，生殖史，妊娠期疾病及妊娠合并疾病。

1.2篩查及診斷方法

CH的篩查是通過標(biāo)準(zhǔn)的新生兒足跟血干血濾紙片檢測(cè)促甲狀腺素(TSH)水平，若TSH>16 μIU/mL則確定為篩查陽性，并召回復(fù)查甲狀腺功能。甲狀腺功能檢測(cè)主要是檢測(cè)血清中TSH、游離甲狀腺素(FT4)及游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)的水平。若TSH水平增高且FT4水平降低則診斷為CH。

1.3 CH患兒的隨訪及治療

本次研究總體時(shí)間超過4年，對(duì)于130例CH患兒進(jìn)行定期隨訪直至患兒3歲左右，在此過程中有10例患兒失訪。所有診斷明確的CH患兒都進(jìn)行了口服左旋甲狀腺素鈉的藥物治療，并根據(jù)定期復(fù)查結(jié)果調(diào)整藥物用量。所有患兒在正規(guī)治療3年后結(jié)合超聲和服藥情況停藥，在停藥至少四周后進(jìn)行甲狀腺功能的重新評(píng)估并進(jìn)行甲狀腺B超檢查。如檢查提示甲狀腺功能正常且甲狀腺發(fā)育正常，則可診斷為TCH；如在無服用左甲狀腺素鈉的情況下不能維持正常激素水平，且甲狀腺發(fā)育異常則可診斷為PCH，需要持續(xù)的甲狀腺素替代療法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般情況

本次研究共篩選了130例CH患兒，并篩選了130例甲狀腺功能正常的新生兒作為對(duì)照。所有CH患兒均通過甲狀腺功能檢測(cè)做出診斷。在總共260例研究對(duì)象中，男性117名，女性143名；早產(chǎn)兒(≤37周)32名，過期產(chǎn)兒(≥41周)19名；低出生體重兒(≤2 500g)20名，巨大兒(≥4 000g)25名；多胎12名，且均為雙胞胎；有其他出生缺陷者15名。在對(duì)130例CH患兒進(jìn)行的隨訪過程中，共有10例病例失訪，故不參與本研究的第二部分。在120例隨訪資料完整的CH病例中，有55例(45.83%)被診斷為TCH，65例(54.17%)被診斷為PCH。

2.2 CH發(fā)病危險(xiǎn)因素的單因素分析

病例組中女性、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、多胎及伴有其他出生缺陷者的比例高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)，病例組新生兒母親中高齡產(chǎn)婦，伴有妊娠期高血壓、糖尿病者及妊娠期合并甲狀腺疾病的比例高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 CH發(fā)病危險(xiǎn)因素的多因素分析

對(duì)單因素中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示早產(chǎn)兒、低出生體重兒、伴有其他出生缺陷，以及妊娠期高血壓、糖尿病、妊娠期合并甲狀腺疾病是新生兒CH發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表1 CH發(fā)病的相關(guān)變量的單因素分析Table 1 Univariate analysis of related variables of CH

2.4 TCH和PCH轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素分析

PCH在第3年的左甲狀腺素用藥量高于TCH組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.66，P<0.05)。見表3。

表2 CH發(fā)病的相關(guān)變量的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multifactorial logistic regression analysis of related variables of CH

表3 TCH和PCH相關(guān)變量的單因素分析Table 3 Univariate analysis of related variables of TCH and PCH

3討論

3.1 CH危險(xiǎn)因素的探討

CH是引起智力發(fā)育遲緩的重要原因之一，由于可靠高效的篩查體系的建立，大多數(shù)CH患兒能夠得到早期的診斷和治療。然而，CH在全世界每年的發(fā)病率仍然在呈上升趨勢(shì)，因此去探究CH發(fā)病的病因及危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步尋找防治措施則尤為重要，鑒別相關(guān)的危險(xiǎn)因素有助于減少患病率及防治其造成的嚴(yán)重后果。在本次研究中，我們通過對(duì)比CH患兒與正常新生兒的各臨床因素，證實(shí)了女性、早產(chǎn)、低出生體重、多胎、伴有其他出生缺陷，以及其母親高齡妊娠、伴有妊娠期糖尿病、高血壓、妊娠合并甲狀腺疾病均與新生兒的CH發(fā)病有關(guān)，且早產(chǎn)兒、低出生體重兒、伴有其他出生缺陷，以及妊娠期高血壓、糖尿病、妊娠期合并甲狀腺疾病都是CH發(fā)病的危險(xiǎn)因素。這與以往國內(nèi)外的研究結(jié)論基本一致[3]。CH是一種具有多種潛在病因的異質(zhì)性疾病。其中，女性比例高是CH的一個(gè)流行病學(xué)特征，但是其中的原因尚且不清楚。而新生兒早產(chǎn)、低出生體重、多胎及伴有其他出生缺陷等幾方面本身在發(fā)生率上就具有一定聯(lián)系，通常會(huì)同時(shí)存在，可導(dǎo)致新生兒的腦發(fā)育或者甲狀腺發(fā)育不全，即下丘腦-垂體-甲狀腺抽發(fā)育不成熟，進(jìn)而導(dǎo)致CH的發(fā)生[1]。另外，在本次研究中發(fā)現(xiàn)過期產(chǎn)與CH發(fā)病并不具有相關(guān)性，然而一些研究者卻在研究中發(fā)現(xiàn)過期產(chǎn)是新生兒發(fā)生CH的危險(xiǎn)因素，可能的原因?yàn)樘杭谞钕俟δ艿臏p低會(huì)誘導(dǎo)孕期增加，增加過期妊娠的幾率，而過期妊娠又容易引發(fā)宮內(nèi)窘迫，出生窒息，缺血缺氧性腦病，反過來會(huì)影響甲狀腺功能，因此，在這種情況發(fā)生時(shí)應(yīng)適時(shí)終止妊娠[4]。

眾所周知妊娠期糖尿病會(huì)嚴(yán)重影響胎兒的發(fā)育，導(dǎo)致新生兒的各種發(fā)病率增加，其中就包括新生兒CH風(fēng)險(xiǎn)的增加。以往就有國外研究報(bào)道稱在小鼠模型中，母體妊娠期糖尿病對(duì)小鼠體內(nèi)的甲狀腺素的水平有下調(diào)的影響，但是其中的機(jī)制仍然沒有得到很好的解釋[5]。而年齡過高及妊娠期高血壓的產(chǎn)婦，各項(xiàng)生理機(jī)能下降，各方面代償能力不足，從而會(huì)影響胎兒的氧氣和各種營養(yǎng)攝取，導(dǎo)致CH的發(fā)病率增加。此外，另有一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道稱產(chǎn)婦孕期的TSH水平跟新生兒TSH水平具有較強(qiáng)的正相關(guān)性[6]，這也證實(shí)了本次的研究結(jié)果，即妊娠期合并甲狀腺疾病會(huì)增加新生兒CH的發(fā)病率。其中可能有多種不同的原因，例如母親孕期的碘攝入的量也決定著胎兒碘的攝入量；母親孕期患免疫性甲狀腺炎時(shí)體內(nèi)所產(chǎn)生的受體抗體也會(huì)通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，影響新生兒的甲狀腺素功能。因此，積極對(duì)孕婦在圍產(chǎn)期開展個(gè)體化護(hù)理，有效調(diào)控各項(xiàng)生理指標(biāo)及營養(yǎng)狀態(tài)，對(duì)于降低胎兒CH的發(fā)病率意義重大。

3.2 TCH和PCH轉(zhuǎn)歸危險(xiǎn)因素的探討

統(tǒng)計(jì)表明全球TCH的發(fā)病率大約占總CH發(fā)病率的1～50%，歐美國家的TCH在總CH中所占的比例相對(duì)較高，此次研究數(shù)據(jù)顯示在我們的研究對(duì)象中TCH占總CH的45.8%。這種差異性可能是由于不同的環(huán)境，基因，免疫及種族所造成的[7]。積極尋找可以評(píng)估和預(yù)測(cè)CH病程和轉(zhuǎn)歸的臨床變量有助于早期診斷和治療。在本次研究中，經(jīng)過對(duì)比分析TCH和PCH兩組的各臨床變量后，發(fā)現(xiàn)患兒在第3年的左甲狀腺素用藥量平均值高于TCH組，可以作為PCH轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。以往的一些研究中也得出過相似的結(jié)論。例如Messina等人報(bào)道稱TCH和PCH組的需藥量之間存在明顯的差異，且在第1、2、3年時(shí)左甲狀腺素劑量分別小于2.70，2.70和2.05即可以預(yù)測(cè)TCH的診斷[2]。另外，Ⅱ Soon Park等人的研究也證實(shí)了PCH患者在治療前的TSH水平明顯高于TCH患者[8]。綜上所述，治療前的TSH水平及治療過程中左甲狀腺素用藥量具有可以幫助預(yù)測(cè)TCH和PCH轉(zhuǎn)歸的潛力。

此次的研究結(jié)果顯示與母親相關(guān)的因素在兩組中的差異雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相較而言，其陽性因素在TCH組中所占的比例較高，尤其是妊娠合并甲狀腺疾病。這些發(fā)現(xiàn)與TCH的特征是相一致的，即短暫性的甲狀腺功能減退可能多是由于甲狀腺素的生物合成和對(duì)外部碘供應(yīng)變化方面的適應(yīng)上暫時(shí)性的不成熟所致。孕婦體內(nèi)的甲狀腺素水平及碘的含量也會(huì)直接影響胎兒體內(nèi)的甲狀腺素水平和碘的含量。因此，新生兒在系統(tǒng)的藥物治療后，甲狀腺功能大多可以逐漸恢復(fù)正常。

3.3 本次研究的局限性

樣本量較小且為是回顧性設(shè)計(jì)是本次研究的首要局限性，這會(huì)使得研究結(jié)果易受某些干擾因素的影響，從而使研究結(jié)果的可靠性降低。我們通過以普通人群為基礎(chǔ)的病例-對(duì)照研究的方式來選擇研究對(duì)象，以減少樣本在選擇上的偏差，但是得出的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)與總體人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)仍然略有偏差。然而需要強(qiáng)調(diào)的是此次研究對(duì)這些新生兒的管理和隨訪是統(tǒng)一的，包括篩查及診斷的評(píng)估，臨床左甲狀腺素藥物的用藥量及調(diào)整，使我們的分析結(jié)果具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。