王 靜，沈春榮

(臺州市立醫(yī)院兒內(nèi)科，浙江 臺州 318000)

中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是指男孩9歲前、女孩8歲前由于下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動出現(xiàn)的生殖器官迅速發(fā)育并呈現(xiàn)第二性征的內(nèi)分泌疾病[1]。近年來全球兒童肥胖的發(fā)病率呈逐年增高趨勢，與此同時女童青春期啟動時間顯著提前，促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激發(fā)試驗是臨床上常用的診斷中樞性性早熟的金標(biāo)準(zhǔn)，通過判斷下丘腦-垂體-性腺軸功能的啟動情況鑒別診斷中樞性性早熟及周圍性性早熟。有學(xué)者指出，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)會影響GnRH激發(fā)試驗結(jié)果促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)峰值，國外研究發(fā)現(xiàn)，性早熟兒童LH激發(fā)峰值與體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[2],但國內(nèi)關(guān)于體質(zhì)量指數(shù)對GnRH激發(fā)試驗促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、LH基礎(chǔ)值和峰值影響的研究較少，本次研究欲通過探究BMI對GnRH激發(fā)試驗診斷中樞性性早熟女童LH峰值的影響，旨在為臨床上準(zhǔn)確診斷中樞性性早熟女童LH峰值提供科學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1病例收集

選取2018年1月至2019年8月于臺州市立醫(yī)院診斷為特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)的96例女童為研究對象。ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中樞性性早熟診斷與治療共識(2015版)[1]，并按照BMI將被研究兒童分為肥胖組、超重組和正常體重組，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，BMI的Z分值≥2為肥胖，1～2為超重，<1為正常體質(zhì)量[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②未服用過對肥胖有影響的藥物；③無遺傳代謝性疾病；④無嚴(yán)重心肝腎等器質(zhì)性疾病；⑤患兒家屬均知情并同意參與本次研究。

1.2資料收集

由經(jīng)過培訓(xùn)的調(diào)查員采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)方法測量受試兒童的身高、體重(清晨空腹體重)，分別精確至0.1kg、0.1cm，按照BMI計算結(jié)果對患兒進(jìn)行分組。第二性征評估采用Tanner分期標(biāo)準(zhǔn)，由統(tǒng)一培訓(xùn)的兒科內(nèi)分泌醫(yī)師進(jìn)行評估。骨齡通過拍攝左手正位X線片(包括腕骨及橈尺骨下端)，統(tǒng)一由醫(yī)院內(nèi)分泌?？漆t(yī)師按G-P圖譜法測算骨齡。卵巢及子宮容積通過超聲檢查計算(0.523×長×寬×厚度)[4]，下丘腦-垂體磁共振成像檢查排除顱內(nèi)占位病變。

1.3 GnRH激發(fā)試驗

患兒入院后第二天清晨空腹進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗，空腹肘靜脈注射戈那瑞林(國藥準(zhǔn)字：H10960064)，劑量為2.5ug/kg，最大量不超過100μg/kg，于注射時的0min、30min、60min、90min抽取5mL靜脈血置于膠促凝管中備用。在Access2全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀中(武漢明德生物科技股份有限公司)用酶促化學(xué)發(fā)光檢測法檢測LH水平和FSH水平，操作嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兒童一般情況

共有96例女童完成本研究，其中正常組37例，超重組33例，肥胖組26例。各組BMI比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.16～12.88，P<0.05)，而年齡、骨齡、子宮容積、卵巢容積(t=0.05～1.04，P>0.05)、乳房分期(χ2=0.68～0.99，P>0.05)在三組兒童間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 三組患兒臨床特征Table 1 Clinical characteristics of children with ICPP in the three groups

2.2三組患兒LH及FSH基礎(chǔ)值、LH及FSH峰值和峰值LH/FSH比較

正常組、超重組和肥胖組兒童LH基礎(chǔ)值和FSH基礎(chǔ)值逐漸下降，組間兩兩比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.30～12.80，P<0.05)，LH峰值和峰值LH/FSH在超重組和肥胖組患兒均低于正常體重組(t=2.99～8.10，P<0.05)，而超重組和肥胖組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.59～1.89，P>0.05)；FSH峰值在各組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 各組性早熟患兒血清激素水平Table 2 Serum hormone levels of children with OCPP in the three groups

注：*指與正常組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；#指與超重組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.討論

3.1兒童肥胖是性早熟的危險因素

近年來，兒童肥胖已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的公共健康問題，嚴(yán)重威脅兒童的健康發(fā)育。研究顯示兒童肥胖不僅和高脂血癥、高血糖、高胰島素血癥等有關(guān)[5]，還是性早熟的危險因素。肥胖對女性激素水平的影響貫穿青春前期、青春期及成年期，肥胖可使女童性發(fā)育提前，但對其機制的研究由于混雜因素眾多目前尚沒有完全清楚[6]。因此探究BMI對GnRH激發(fā)試驗診斷中樞性性早熟女童LH及FSH基礎(chǔ)值、LH及FSH峰值水平的影響，對性早熟的診斷和進(jìn)一步研究提供理論依據(jù)。

3.2 BMI與女童性激素水平的關(guān)聯(lián)性及關(guān)聯(lián)機制探討

本研究結(jié)果提示超重組和肥胖組兒童LH及FSH基礎(chǔ)值、LH峰值和峰值LH/FSH均低于正常體重組，提示青春期肥胖女童LH分泌減弱，與文獻(xiàn)報道的正常體質(zhì)量者血清LH基礎(chǔ)值及LH峰值顯著高于超重及肥胖組結(jié)果一致[4,7]。具體機制尚未明確，較多的研究提示肥胖在一定程度上抑制了下丘腦-垂體-性腺軸的功能，可能與雌二醇、胰島素水平、瘦素等調(diào)節(jié)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)中樞性性早熟患兒中，肥胖組患兒雌二醇、胰島素水平和瘦素水平均高于正常體重組，且肥胖組患兒伴有較強的胰島素抵抗[4]。對人類和動物的研究表明雌激素在下丘腦起負(fù)反饋作用，可能與肥胖患兒低LH峰值相關(guān)。Sliwowska等[8]研究發(fā)現(xiàn)肥胖組ICPP患兒中存在高胰島素，并認(rèn)為胰島素可能作用于下丘腦中特定的候選神經(jīng)元，參與生殖功能的調(diào)節(jié)。Al-Safi等[9]的研究發(fā)現(xiàn)肥胖婦女的胰島素升高與低內(nèi)源性LH分泌有關(guān)。BMI對LH分泌的影響也可能與瘦素調(diào)節(jié)有關(guān)。瘦素是控制食物攝入和能量平衡關(guān)鍵信號之一，通過中央和外圍受體參與多種生理功能。最近的研究發(fā)現(xiàn)外源脂肪因子(包括瘦素)通過與瘦素受體結(jié)合而改變下丘腦GnRH脈沖釋放，在一般人群中的研究發(fā)現(xiàn)高水平瘦素使GnRH脈沖釋放頻率增加并可促進(jìn)青春期開始[10]。但是，在大多數(shù)肥胖個體中的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖ICPP患兒血清瘦素濃度升高與體內(nèi)瘦素抵抗有關(guān)，且肥胖ICPP患兒中瘦素信號傳導(dǎo)的神經(jīng)生物學(xué)反應(yīng)呈現(xiàn)出中樞瘦素作用不足，提示肥胖患兒存在瘦素抵抗與低LH峰值相關(guān)。

GnRH激發(fā)試驗是診斷中樞性性早熟診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，能夠?qū)Υ傩韵偌に剌S活化水平進(jìn)行準(zhǔn)確檢測，而肥胖對青春期啟動激素水平有影響，可能對下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌產(chǎn)生影響，因此對于肥胖患兒診斷中樞性性早熟LH峰值切點值得商榷[4]。

綜上所述，BMI與GnRH激發(fā)試驗女童性激素水平密切相關(guān)，體質(zhì)量指數(shù)越高，LH基礎(chǔ)值、LH峰值、峰值LH/FSH比值越低，臨床上應(yīng)該加以重視。