盧文龍, 陳 炯, 古雙喜, 徐志強(qiáng)

(武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院 綠色化工過程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430205)

高尿酸血癥是由各種遺傳和環(huán)境因素引起血尿酸(UA)代謝紊亂而導(dǎo)致的疾病[1]，具體表現(xiàn)為血清中尿酸鹽水平異常升高，超過生理溫度和pH下的溶解度極限(約6.8 mg/dL)，在關(guān)節(jié)毛細(xì)血管中會(huì)形成微晶，從而導(dǎo)致痛風(fēng)[2]。在過去50年中，世界各個(gè)地區(qū)痛風(fēng)患病率日益增長，對(duì)人們的健康造成了巨大的威脅[3]。目前在臨床上，藥物主要通過抑制UA的生成對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行治療，降低黃嘌呤氧化酶(XOR)的活性，抑制次黃嘌呤轉(zhuǎn)化成黃嘌呤，進(jìn)而減少UA的生成，降低血液中UA的濃度。代表藥物主要有別嘌呤醇、非布司他、托匹司他(Chart 1)。

托匹司他(Topiroxostat，1)，化學(xué)名為5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑[4]，由日本富士藥品株式會(huì)社研發(fā)，并于2013年在日本獲批上市，但該藥物在國內(nèi)還未上市[5]。作為一種新型的XOR抑制劑，與別嘌呤醇相比，1在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出更強(qiáng)的活性，但在體內(nèi)的作用時(shí)間更長[6]。1對(duì)還原和氧化型的XOR均有抑制作用，藥效好，不良反應(yīng)小，安全性強(qiáng)，是目前治療高尿酸血癥的有效的藥物之一。

Scheme 1

Chart 1

在結(jié)構(gòu)上，1由三唑環(huán)片段和兩個(gè)吡啶環(huán)片段拼合而成，其合成關(guān)鍵步驟在于吡啶2位氰基的引入(Ⅰ)、兩個(gè)吡啶環(huán)的拼接(Ⅱ)和三唑環(huán)的構(gòu)建(Ⅲ)。根據(jù)各關(guān)鍵步驟的順序不同，將托匹司他的合成策略分為以下3種：“Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ”、“Ⅱ+Ⅲ+Ⅰ”和“Ⅱ+Ⅰ+Ⅲ”。本文主要以這3種策略為主線介紹1自2002年發(fā)現(xiàn)至今的合成研究進(jìn)展，旨在為開發(fā)更適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線提供參考。

1 Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ合成1

文獻(xiàn)報(bào)道1的合成路線大部分是通過Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ合成策略實(shí)現(xiàn)的，即：首先在吡啶2-位引入氰基(Ⅰ)，再構(gòu)建三唑環(huán)(吡啶環(huán)的拼接和三唑環(huán)的構(gòu)建可以一鍋完成，Ⅱ+Ⅲ)。有些工藝路線使用吡啶2位含有氰基的化合物為起始原料，該類路線也被歸為策略Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ中。起始原料分為以下幾種：異煙酸-N-氧化物(2)；2-氰基異煙酸(10)；異煙酸甲酯(12)；異煙酸甲酯-N-氧化物(3)；2-氰基異煙酸甲酯(4)； 2-氯異煙酸(16)。

1.1 以異煙酸-N-氧化物(2)為原料

2002年日本富士藥品株式會(huì)社申請(qǐng)了以2為起始原料合成1的專利[7]，報(bào)道了1的第一條合成路線(Scheme 1)。原料2與1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)在氬氣保護(hù)下酯化得到異煙酸甲酯-N-氧化物(3)，收率為72.6%；在氬氣保護(hù)下，于乙腈中，3與三甲基氰硅烷(TMSCN)在三乙胺(TEA)的作用下反應(yīng)得到2-氰基異煙酸甲酯(4)，收率為71.8%；在氬氣保護(hù)下，4在甲醇中與水合肼反應(yīng)，得到2-氰基異煙肼(5)，收率為49.2%； 5與4-氰基吡啶(6)在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為57.6%。

該路線總收率僅為14.8%，適于小批量制備目標(biāo)化合物。該路線起始原料2和TMSCN價(jià)格昂貴(后者有劇毒)，前兩步反應(yīng)時(shí)間過長，且需要柱層析，因而難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，4與水合肼發(fā)生縮合反應(yīng)的同時(shí)，吡啶2-位的氰基也會(huì)與水合肼發(fā)生副反應(yīng)，生成雜質(zhì)A，該雜質(zhì)也可以與4反應(yīng)生成雜質(zhì)B(Chart 2)，其溶解度較差，在后處理過程中難以除去，對(duì)原料藥的質(zhì)量影響較大。

Chart 2

為避免該副反應(yīng)的發(fā)生，該專利還報(bào)道了另一條路線(Scheme 2)[7]，該方法于2008年被霍志寶等[8]用于1的工藝改進(jìn)。原料2與氯碳酸乙酯，于攪拌下加入肼甲酸叔丁酯反應(yīng)得到4-(2-(叔丁氧羰基)肼基-1-羰基)吡啶-N-氧化物(7)，收率為70.0%； 7在TMSCN和N,N-二甲氨基甲酰氯(DMCl)的作用下于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在二氧六環(huán)中發(fā)生氰化反應(yīng)得到2-氰基-4-(2-(叔丁氧羰基)肼基-1-羰基)吡啶(8)； 8與對(duì)甲苯磺酸一水合物于乙酸乙酯(EA)中反應(yīng)得到2-氰基異煙肼·3/2對(duì)甲苯磺酸鹽(9)，兩步收率為79.9%； 9與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為68.4%[7]。該路線相比于Scheme 1，分離純化較為簡單，使用合適的溶劑打漿即可獲得純度較高的產(chǎn)物。同時(shí)避免了氰基與水合肼的副反應(yīng)。但肼位引入叔丁氧羰基，增大了位阻，導(dǎo)致縮合反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，且反應(yīng)速度慢，收率低，導(dǎo)致成本較高，并且工序復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 2

Scheme 3

1.2 以2-氰基異煙酸(10)為原料

2009年，佐藤隆寬等報(bào)道了以10為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 3)[6,9]。于四氫呋喃(THF)中，10在N,N′-羰基二咪唑(CDI)作用下與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到5； 5與6在甲醇鈉/甲醇體系中縮合制得2-氰基-N-(亞胺基-(4-吡啶基)甲基)異煙酰肼11； 11在200 ℃下閉環(huán)得到產(chǎn)物1。該路線前兩步反應(yīng)后處理經(jīng)過打漿即可分離純化，但第三步反應(yīng)(高溫關(guān)環(huán))并不理想，事實(shí)上，這一關(guān)環(huán)反應(yīng)可與第二步反應(yīng)一鍋發(fā)生生成1[5,7,10,12]。此外，該路線的起始原料10價(jià)格昂貴，不具備成本優(yōu)勢(shì)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.3 以異煙酸甲酯(12)為原料

2013年，孫元軍等[10]報(bào)道了以12為起始原料，用酰胺脫水的方法在吡啶2-位引入氰基的合成路線(Scheme 4)。原料12在甲酰胺、濃硫酸、七水硫酸亞鐵和30%雙氧水的作用下發(fā)生酰胺化反應(yīng)制得2-氨基甲?；悷熕峒柞?13)，收率為38.7%；在二甲基甲酰胺(DMF)中，13經(jīng)三聚氯氰脫水制得4，收率為87.7%； 4在甲醇中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到5，收率為50.0%； 5與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為69.1%。該路線所用試劑價(jià)格低廉，降低了成本，同時(shí)避免使用劇毒氰化物，用酰胺脫水的策略引入氰基，方法新穎，安全性高，但收率低，四步反應(yīng)總收率僅為11.7%，且工序繁瑣(第一步反應(yīng)中七水硫酸亞鐵和30%雙氧水須分多次交替加入，對(duì)設(shè)備要求高，且后處理過程較為繁瑣)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2014年，張夢(mèng)甜報(bào)道了以12為起始原料，經(jīng)過氧化，氰化，肼解，成環(huán)制得1的工藝路線(Scheme 5)[5]。原料12在間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)作用下于二氯甲烷(DCM)中發(fā)生氧化反應(yīng)制得3[11]，收率為98.5%； 3與TMSCN在TEA的作用下于甲醇中發(fā)生氰化反應(yīng)得到4，收率為65.8%； 4在甲醇中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到5，收率為49.2%； 5與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為57.6%。該路線使用的原料和試劑價(jià)格便宜，具有一定的成本優(yōu)勢(shì)，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，但路線總收率較低(僅為18.4%)，還需進(jìn)一步優(yōu)化以提高收率，才能具有工業(yè)化生產(chǎn)的競爭力。

2015年，張穎等[12]報(bào)道了以12為起始原料，在三氯氧磷(POCl3)、 DMF、碘和28%氨水條件下，一鍋法在吡啶2-位引入氰基的工藝路線(Scheme 6)。原料12首先在POCl3和DMF的條件下，形成過渡態(tài)，然后在I2和28%氨水的條件下發(fā)生氰化反應(yīng)得到4，收率為41.2%； 4在甲醇中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到5，收率為48.1%； 5與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到粗品1，收率為60.5%；粗品1在水/2-丁醇體系中與對(duì)甲苯磺酸一水合物反應(yīng)得到托匹司他對(duì)甲苯磺酸鹽(14)，收率為87.7%； 14在乙醇水溶液中與碳酸氫鈉反應(yīng)得到1，收率為90.3%。該路線與Scheme 4方案相比，僅第一步引入氰基的方法不同。用POCl3/DMF/I2/氨水反應(yīng)體系引入氰基，避免使用劇毒氰化物，后處理操作簡單，經(jīng)過重結(jié)晶即可得到較純的產(chǎn)物，但此步驟收率太低，導(dǎo)致該路線總收率僅有9.5%。同時(shí)，該路線使用對(duì)甲苯磺酸一水合物精制，會(huì)產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)(對(duì)甲苯磺酸酯,Chart 3)。綜上，該法適合高純度1的小批量生產(chǎn)，不適合工業(yè)化。

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Chart 3

2017年,王立新等[13]報(bào)道了以12為起始原料制備1的工藝路線，同時(shí)也提供了一種環(huán)保、適合工業(yè)化的晶型制備方法(Scheme 7)。原料12在甲酰胺、濃硫酸、雙氧水和硫酸鐵條件下發(fā)生酰胺化反應(yīng)制得13，收率為76.7%；于EA中，13在三氟乙酸酐(TFAA)和二異丙基乙胺(DIEA)條件下脫水得到4，收率為84.9%； 4在甲醇中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)制得5; 5與6在甲醇鈉/甲醇體系中縮合制得11，兩步收率為90.0%； 11在乙醇鈉/乙醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到粗品1，收率為92.0%；粗品1在乙醇水溶液中與氫溴酸成鹽制得托匹司他氫溴酸鹽(15)，收率為90.5%； 15在碳酸鈉的異丙醇(IPA)/水溶液中反應(yīng)制得1，收率為93.9%。該路線與Scheme 4類似，同樣使用酰胺脫水的策略引入氰基，不足之處也與其相同；但在精制時(shí)使用氫溴酸成鹽，比對(duì)甲苯磺酸更有優(yōu)勢(shì)，避免了對(duì)甲苯磺酸酯雜質(zhì)的產(chǎn)生，為1的精制提供了新的思路。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

1.4 以異煙酸甲酯-N-氧化物(3)為原料

2014年，王慶本等[14]報(bào)道了以3為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 8)。原料3在銅催化劑(10% eq.)、金屬氰化物(1.2 eq.)和DMCl(1.1 eq.)作用下發(fā)生氰化反應(yīng)得到4，收率為94%； 4在乙醇中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到5，收率為83%； 5與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為78%。該路線較簡短，總收率在61%以上，但后處理操作繁瑣，需要柱層析；使用金屬氰化物引入氰基，相比酰胺脫水的方法，安全性較低；且起始原料3價(jià)格昂貴，成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

高瑞等[15]于2016年報(bào)道了以3為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 9)。該路線前三步與Scheme 8方法相同，3步反應(yīng)的收率依次為92.0%、 86.0%和63.0%。區(qū)別在于該路線使用對(duì)甲苯磺酸一水合物水溶液/2-丁醇體系精制粗品1，制得14，收率為95%； 14在碳酸鉀的乙醇溶液中反應(yīng)得到1，收率為98.0%。該法優(yōu)于Scheme 8的是后處理純化采用重結(jié)晶的方法，避免了柱層析，操作簡單，得到的產(chǎn)品1純度較高(98%)。但都沒有避免使用金屬氰化物，安全性較低；同時(shí)，對(duì)甲苯磺酸一水合物會(huì)與醇發(fā)生副反應(yīng)產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)對(duì)甲苯磺酸酯，這是該路線存在的另一問題。

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

1.5 以2-氰基異煙酸甲酯(4)為原料

2015年，陳云等[16]報(bào)道了以4為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 10)。原料4在碳酸鈉的作用下于丙酮/四氫呋喃/水混合溶劑中反應(yīng)得到10，收率為86%； 10在N,N′-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、1-羥基苯并三唑(HOBt)的作用下，于THF中與Boc-肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到8，收率為87%； 8與對(duì)甲苯磺酸一水合物于EA中成鹽制得9，收率為74%； 9與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為57%。該路線總收率僅為32%，起始原料4價(jià)格昂貴，因目前市售的中間體10比起始原料4更廉價(jià)，故第一步反應(yīng)并無實(shí)際意義，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2016年,王德才等[17]報(bào)道了以4為起始原料的一鍋法合成工藝(Scheme 11)。原料4在乙醇中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到5； 5與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)制得產(chǎn)物1?？偸章蕿?2.1%。2017年劉興超等[18]也報(bào)道了該路線的分步合成法，原料4在乙醇中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到5；收率為85.0%；5與6在乙醇鈉/乙醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為87.1%?？偸章试?2%以上。該路線相比于其他方案，較為簡短，總收率也較高，但起始原料4價(jià)格昂貴，如能開發(fā)其簡易合成法，該路線將是一條極具競爭力的工藝路線。

Scheme 13

1.6 以2-氯異煙酸(16)為原料

2016年，孫松等[19]報(bào)道了以16為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 12)。在DMF中，原料16于亞鐵氰化鉀(0.2 eq.)、碘化銀(3% eq.)、碘化鉀(3% eq.)和聚乙二醇(4% eq.)的作用下發(fā)生氰化反應(yīng)制得10，收率為84.5%； 10在二氯化磷酸苯酯(PDCP)和DIEA的作用下于DCM中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)制得5，收率為92.3%； 5與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為85.6%。該路線相比于其他方案，是目前最優(yōu)的合成工藝路線：其步驟少，收率高，總收率在66.8%以上；且分離純化使用重結(jié)晶的方法，操作簡單，反應(yīng)時(shí)間短，條件溫和；原料16廉價(jià)易得，工藝成本低；相比于酰胺脫水的方法引入氰基，使用亞鐵氰化鉀作為綠色氰源，其收率更高，同時(shí)避免使用價(jià)格高昂的劇毒氰化物，經(jīng)濟(jì)環(huán)保。

該策略主要是先構(gòu)建三唑環(huán)(吡啶環(huán)的拼接和三唑環(huán)的構(gòu)建可以一鍋完成)(Ⅱ+Ⅲ)，然后在吡啶2-位引入氰基(Ⅰ)。起始原料分為以下幾種：異煙肼(17)； 4-氰基吡啶-N-氧化物(18)；異煙酸甲酯-N-氧化物(3)； 4-氰基吡啶(6)。

2.1 以異煙肼(17)為原料

2004年，富士藥品株式會(huì)社[20]報(bào)道了以17為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 13)。17與4-氰基吡啶-N-氧化物(18)在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物4-(3-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶1-氧化物(19)，收率為90.5%；于N,N-′二甲基乙二胺(DMAC)中，19在芐基氯甲基醚和TEA的作用下，在三唑環(huán)NH上引入保護(hù)基得到N-芐氧甲基-5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑(20)； 20在TMSCN和DMCl作用下發(fā)生氰化反應(yīng)得到N-芐氧甲基-5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑(21)； 21在IPA中與對(duì)甲苯磺酸一水合物反應(yīng)得到14，三步收率為61.5%； 14在2-丁醇/水的體系下與碳酸氫鈉反應(yīng)得到1，收率為99.6%。該路線步驟繁瑣，中間體溶解性較差，需使用大量溶劑萃取洗滌，增加成本；且反應(yīng)時(shí)間長，使用對(duì)甲苯磺酸一水合物精制，會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)對(duì)甲苯磺酸酯；同時(shí)，使用劇毒氰化物引入氰基，環(huán)保壓力大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2008年,霍志寶等[8]報(bào)道了以17為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 14)。 17與18在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物19；于乙腈中，19在氰化鋅和DMCl作用下發(fā)生氰化反應(yīng)得到5-(2-氰基-4-吡啶基)-N,N-二甲基-3-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(22)； 22與對(duì)甲苯磺酸在IPA和甲苯體系中反應(yīng)得到14。該路線較簡短，原料廉價(jià)易得；但氰化鋅用量較大，且該步驟收率僅有66.0%，氰化鋅同樣有劇毒，相比TMSCN，并無優(yōu)勢(shì)；化合物19，溶解性較差，氰化鋅在有機(jī)溶劑中同樣難以溶解，底物無法與氰化試劑充分接觸，需升高溫度和延長反應(yīng)時(shí)間；該工藝還使用對(duì)甲苯磺酸一水合物，其會(huì)與醇發(fā)生副反應(yīng)產(chǎn)生基因毒性的雜質(zhì)對(duì)甲苯磺酸酯，該路線同樣不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2014年,莊妍[21]申請(qǐng)了以17為起始原料合成1的專利(Scheme 15)， 17與18在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物19，收率為78%；于乙腈中，19在氰化鋅(1.2 eq.)、 DMCl(2.2 eq.)和碘化亞銅(0.1 eq.)作用下發(fā)生氰化反應(yīng)得到22收率為93.0%； 22與對(duì)甲苯磺酸在IPA中反應(yīng)得到14，收率為100.0%； 14在乙醇水溶液中與碳酸氫鈉反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為95.0%。該路線同樣使用了氰化鋅和對(duì)甲苯磺酸，缺點(diǎn)和Scheme 14相同，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 14

Scheme 15

Scheme 16

2.2 以4-氰基吡啶-N-氧化物(18)為原料

2015年，孫濱等[22]報(bào)道了以18為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 16)。于DCM中，原料18在POCl3和TEA的條件下發(fā)生氯化反應(yīng)得到16，收率為84.9%； 16與17在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)制得5-(2-氯-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑(23)，收率為90.0%； 23在亞鐵氰化鉀(1.1 eq.)、碘化亞銅(0.1 eq.)、 DMAC(0.3 eq.)的作用下于DMF中發(fā)生氰化反應(yīng)制得1，收率為81.5%。該路線步驟少，收率高，路線總收率在62.3%以上；使用亞鐵氰化鉀作為綠色氰源，避免了劇毒氰化物的使用；但原料18價(jià)格昂貴，如能開發(fā)18的簡易合成方法，該路線亦具有工業(yè)化前景。

2.3 以異煙酸甲酯-N-氧化物(3)為原料

2016年，張凱等[23]報(bào)道了以3為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 17)。原料3在甲醇中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)制得異煙肼-N-氧化物(24)，收率為78.4%； 24與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到19，收率為89.4%； 19與對(duì)甲苯磺酸于IPA中反應(yīng)得到4-(3-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶1-氧化物對(duì)甲苯磺酸鹽(25)，收率為87.6%；25在TMSCN和DMCl的作用下發(fā)生氰化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1，收率為90.4%。該路線總收率較高(55.5%)，且分離純化使用打漿和重結(jié)晶的方法，操作簡單，但使用對(duì)甲苯磺酸精制會(huì)產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)對(duì)甲苯磺酸酯；異煙酸甲酯-N-氧化物價(jià)格昂貴，工藝成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 17

Scheme 18

2.4 以4-氰基吡啶(6)為原料

2017年，喬永輝等[24]報(bào)道了以6為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 18)。先使鎢粉(1% eq.)與雙氧水反應(yīng)制得氧化鎢；原料6在氧化鎢和雙氧水的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)制得18；于甲醇中，18在甲醇鈉、氯化銨作用下發(fā)生脒化和成鹽反應(yīng)制得4-氨基甲酰亞氨基吡啶-N-氧化物鹽酸鹽(26)； 26與6在溴化亞銅和碳酸鈉的作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到19；于DMAC中，19在TMSCN和DMCl作用下發(fā)生氰化反應(yīng)得到終產(chǎn)物1。該路線操作簡單，原料廉價(jià)易得，成本低，但第三步反應(yīng)無收率報(bào)道；相比于Scheme 12，若氰化反應(yīng)能采用亞鐵氰化鉀等綠色氰源替代TMSCN，則具有較好的工業(yè)化前景。

該策略主要為先拼接兩個(gè)吡啶環(huán)(Ⅱ)，然后在吡啶2-位引入氰基(Ⅰ)，最后關(guān)環(huán)構(gòu)建三唑環(huán)(Ⅲ)得到終產(chǎn)物1。起始原料主要有：4-氰基吡啶-N-氧化物(18)；異煙酸甲酯(12)。

3.1 以4-氰基吡啶-N-氧化物(18)為原料

2013年，富士藥品株式會(huì)社報(bào)道了以18為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 19)[25-26]。18與17在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生縮合反應(yīng)得到4-(2-(亞氨基-(4-吡啶基)甲基)肼羰基)吡啶-N-氧化物(27)，收率為89.6%；于DMF中，27在氰化鈉和DMCl的作用下發(fā)生氰化反應(yīng)得到11，收率為89.7%； 11于2-丁醇/水體系中與磷酸發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為91.5%。該路線的第二步反應(yīng)采用了劇毒的氰化鈉為氰源，兩個(gè)中間體27和11極性較大，脂溶性差，分離純化困難；關(guān)環(huán)反應(yīng)采用磷酸為縮合劑，需在高溫下長時(shí)間反應(yīng)，收率較低；氰基在磷酸和試劑中微量水分的共同作用發(fā)生副反應(yīng)，產(chǎn)生難以除去的雜質(zhì)C和雜質(zhì)D(Chart 4)，難以達(dá)到藥品質(zhì)量的要求。因此，該工藝缺乏工業(yè)生產(chǎn)的競爭力。

Scheme 20

Chart 4

3.2 以異煙酸甲酯(12)為原料

2014年，張濤等[27]在專利中報(bào)道了以12為起始原料合成1的工藝路線(Scheme 20)，還申請(qǐng)了中間體27的制備方法的專利[28]。原料12在乙醇中與雙氧水發(fā)生氧化反應(yīng)得到3，收率為95.2%； 3在甲醇中與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)得到24，收率為96.5%； 24與6在甲醇鈉/甲醇體系中發(fā)生縮合反應(yīng)得到產(chǎn)物27，收率為96.8%；于DMF中，27在氰化鈉和DMCl作用下發(fā)生氰化反應(yīng)得到11，收率為60.4%； 11于2-丁醇/水體系中與磷酸發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到產(chǎn)物1，收率為84.7%。該路線后兩步與Scheme 19方法相同，存在一樣的弊端，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

對(duì)比以上20條工藝路線，可以發(fā)現(xiàn)，制備1的方法有很多，但適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線并不多見。很多路線都有其各自的亮點(diǎn)，但往往又存在瓶頸和局限。例如，吡啶2-位引入氰基的方法，大多使用劇毒的氰化物作為氰源[29-30]，安全隱患和環(huán)境污染較大；用酰胺脫水的方法雖然會(huì)減少污染，但收率過低。使用三氯氧磷、碘、28%氨水體系引入氰基的方法較新穎，但收率仍有待提高。使用毒性極低的亞鐵氰化鉀(黃血鹽)作為氰源引入氰基的方法，極具吸引力[31]。綜合比較之下，孫松等[19]以16為起始原料的工藝路線(Scheme 12)步驟少，收率高，三步反應(yīng)總收率高達(dá)66.8%，且原料廉價(jià)易得，工藝成本低；使用亞鐵氰化鉀作為綠色氰源，避免使用劇毒氰化物，最適合工業(yè)化生產(chǎn)。喬永輝等[24]以6為起始原料的合成路線(Scheme 18)操作簡單，原料廉價(jià)易得，若第四步氰化反應(yīng)能采用亞鐵氰化鉀等綠色氰源替代TMSCN，也具有較好的工業(yè)化前景。

托匹司他是對(duì)痛風(fēng)有顯著療效的XOR抑制劑，然而該藥物在我國至今還未上市。要實(shí)現(xiàn)托匹司他在國內(nèi)的注冊(cè)申報(bào)，其原料藥合成工藝研究是當(dāng)務(wù)之急。目前，托匹司他的合成工藝研究還有很大空間。在今后的研究中，可考慮用黃血鹽作為綠色氰源，避免劇毒氰化物的使用，降低安全隱患和減小環(huán)境污染壓力；托匹司他的產(chǎn)品精制，可使用氫溴酸代替對(duì)甲苯磺酸，避免基因毒性雜質(zhì)的產(chǎn)生。此外，如果能實(shí)現(xiàn)1,2,4-三唑環(huán)與兩個(gè)吡啶環(huán)的高效偶聯(lián)，托匹司他的合成將會(huì)事半功倍。相信隨著合成方法學(xué)和綠色化學(xué)的不斷進(jìn)步，更多簡潔高效、綠色環(huán)保的先進(jìn)合成工藝路線會(huì)不斷涌現(xiàn)。