吳瀚峰，潘力，戴嘉中，湯旭群，丁建波，王濱江，董亞非

200235 上海，上海伽馬醫(yī)院 神經(jīng)外科(吳瀚峰、湯旭群、丁建波、董亞非)；200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科(潘力、戴嘉中、王濱江)

垂體無(wú)功能腺瘤是常見(jiàn)的垂體腫瘤[1-2]。腫瘤往往較難全切，且容易復(fù)發(fā)。新發(fā)、復(fù)發(fā)后的腫瘤都可以通過(guò)放射外科的方法進(jìn)行治療[3-4]。現(xiàn)有報(bào)道均表明，放射外科治療該腫瘤療效確切，腫瘤的控制率在90%左右，10年控制率在85%左右。但放射外科對(duì)療效的控制的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)目前并未統(tǒng)一[5-6]。多數(shù)文獻(xiàn)使用定量的方法[7-10]，比如腫瘤體積，但腫瘤體積的變化僅能反映腫瘤治療后大小改變，并不能反映治療的真實(shí)療效，因?yàn)槟[瘤的真實(shí)控制情況還要受到多種因素影響，如：1)腫瘤是否整體縮小但局部復(fù)發(fā)；2)定位掃描和常規(guī)隨訪不同的掃描層厚、掃描序列帶來(lái)的測(cè)量誤差；3)腫瘤控制與否的不同標(biāo)準(zhǔn)(有腫瘤體積變化不超過(guò)15%～20%，不同的標(biāo)準(zhǔn))；4)測(cè)量方法差異(有使用軟件直接計(jì)算體積，也有使用腫瘤長(zhǎng)寬高三徑線乘積再除以2進(jìn)行估算的，此外使用的體積測(cè)量軟件也不盡相同)，故并不能充分反映臨床實(shí)際關(guān)心的腫瘤控制/復(fù)發(fā)問(wèn)題。此外，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道原始數(shù)據(jù)均在Perfexion系統(tǒng)推出前[4]，多數(shù)較為陳舊，缺乏全自動(dòng)擺位普及后的數(shù)據(jù)。為解決該問(wèn)題，我中心對(duì)新的腫瘤控制評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究分析，希望找到更為合理的腫瘤控制標(biāo)準(zhǔn)。

1 資料與方法

1.1 入選病例

研究對(duì)象為2013～2018年在我中心進(jìn)行放射外科治療的無(wú)功能腺瘤患者，且滿足以下條件：1)至少有一次隨訪，隨訪時(shí)間間隔不少于6個(gè)月；2)術(shù)后患者有病理診斷，非手術(shù)殘留患者有內(nèi)分泌指標(biāo)支持；3)所有患者均有核磁共振影像學(xué)資料并且可以被GammaPlan工作站識(shí)別并能和治療計(jì)劃的影像資料進(jìn)行融合。由于我院于2012年起使用Perfexion系統(tǒng)進(jìn)行治療，上述患者均使用Perfexion系統(tǒng)治療。

1.2 隨訪方案

研究方法為回顧性自身對(duì)照研究。收集上述患者：1)一般流行病學(xué)資料：年齡、性別；2)放射外科治療時(shí)的數(shù)據(jù)：腫瘤大小、處方劑量、處方劑量線和平均劑量；3)根據(jù)治療時(shí)的腫瘤覆蓋情況由醫(yī)師甲判定腫瘤的覆蓋完整性：A類完全覆蓋，B類因保護(hù)危及器官而部分覆蓋，C類由于體積過(guò)大僅能部分覆蓋，D類由于影像識(shí)別困難僅能部分覆蓋；4)記錄隨訪時(shí)間，精確到月，根據(jù)末次隨訪時(shí)影像學(xué)表現(xiàn)，由醫(yī)師乙，將腫瘤控制情況分為：I級(jí)控制(末次隨訪時(shí)腫瘤完全位于處方劑量線內(nèi))，II級(jí)控制(腫瘤大部分位于處方劑量線內(nèi)，僅少量位于處方劑量線外，少量的定義為：超過(guò)處方劑量線外的腫瘤在2 mm無(wú)間隔橫斷面掃描中不超過(guò)3個(gè)層面，最遠(yuǎn)邊界不超過(guò)處方劑量線10 mm，且病灶與處方劑量線的重合線寬不超過(guò)10 mm)，III級(jí)控制(腫瘤部分位于處方劑量線內(nèi)，但處方劑量線外有超過(guò)少量標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤)，IV級(jí)(腫瘤完全失控，多數(shù)掃描層面上腫瘤超過(guò)處方劑量線)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

對(duì)于患者流行病學(xué)治療和治療時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行常規(guī)描述性統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)腫瘤控制分級(jí)將腫瘤控制分為控制(I～I(xiàn)I級(jí))和失控(III～I(xiàn)V級(jí))。使用軟件為SAS公司 的JMP 13.2 。腫瘤控制與否單因素統(tǒng)計(jì)研究使用卡方檢驗(yàn)(列聯(lián)表分析)和Logistic分析，腫瘤控制與否多因素統(tǒng)計(jì)研究使用Logistic回歸模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(odds ratio，OR)。腫瘤的控制使用Kaplan-Meier 生存分析。

2 結(jié) 果

2.1 描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果

所有收集患者的描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)為：1)2013～2018年，使用ELKETA公司LEKSELL PERFEXION 伽瑪?shù)断到y(tǒng)(下文簡(jiǎn)稱LPGKS)進(jìn)行治療且滿足入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共138例，其中男性58例，女性80例。研究對(duì)象的平均年齡為(52.0±12.2)歲，平均隨訪時(shí)間為(21.4±17.5)個(gè)月。治療時(shí)的中位處方劑量為16 Gy，中位處方劑量線為50%，平均腫瘤體積為(4.8±4.9) mL，平均劑量為(22.2±3.7)Gy。腫瘤治療時(shí)的覆蓋為：A類80例(58.0%)，B類45例(32.6%)，C類 3例(2.2%)，D類10例(7.2%)。末次隨訪的腫瘤控制情況：I級(jí)控制 77例(55.8%)，II級(jí)控制51例(37.0%)，III級(jí)控制6例(4.3%)，IV級(jí)控制4例(2.9%)。如將I～I(xiàn)I級(jí)控制視為臨床控制，則末次隨訪時(shí)腫瘤控制比例為92.8%。

2.2 腫瘤控制的單因素統(tǒng)計(jì)分析

腫瘤最終控制等級(jí)作為因變量(I～I(xiàn)V級(jí)控制)，單因素分析表明：女性優(yōu)于男性(擬然比8.37，P=0.04)；治療時(shí)的腫瘤覆蓋情況(擬然比 103.33，P<0.001)；平均劑量(χ2=5.19，P=0.023)。上述因素與腫瘤最終控制的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)意義。周邊劑量、等劑量線、腫瘤體積、隨訪時(shí)間長(zhǎng)短與腫瘤最終控制無(wú)統(tǒng)計(jì)相關(guān)性。

2.3 腫瘤控制的OR

如更為嚴(yán)格限定僅I級(jí)控制為臨床控制，則與腫瘤控制相關(guān)的因素有：女性優(yōu)于男性，OR為2.45(P=0.010)；體積是否超過(guò)5 mL，OR為4.09(P=0.043)；平均劑量是否超過(guò)20 Gy，OR為7.03(P=0.008)；治療時(shí)腫瘤覆蓋情況，年齡是否超過(guò)50歲均有統(tǒng)計(jì)意義。將病灶控制與否標(biāo)準(zhǔn)定義為I～I(xiàn)I級(jí)控制，則治療時(shí)腫瘤覆蓋情況、周邊劑量是否超過(guò)17 Gy、平均劑量是否超過(guò)20 Gy有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 不同控制標(biāo)準(zhǔn)對(duì)無(wú)功能腺瘤放射外科療效判定的影響因素的多因素統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

Table 1. Results of Multivariate Statistical Analysis on Influencing Factors of Different Control Criteria for Radiosurgery for Nonfunctioning Pituitary Adenoma

VariableClass I/IIClass IORPORPGender0.280.0802.450.010Coverage10.330.00397.84<0.001Age>50 yo0.820.1392.120.040Volume>5 cc1.810.2524.090.043Average dose>20 Gy1.910.0087.030.008Prescription dose>17 Gy10.430.0021.030.323

2.4 腫瘤控制的生存分析

生存分析研究表明，腫瘤12月、24個(gè)月、36個(gè)月的腫瘤控制率分別為95.6%，90.1%和90.1%(圖1)。統(tǒng)計(jì)分組分析表明處方劑量超過(guò)18 Gy和治療前腫瘤覆蓋情況是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響患者腫瘤控制率的因素。

圖1 無(wú)功能腺瘤伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熀鬅o(wú)進(jìn)展生存曲線

Figure 1. Survival Rate of Patients with Nonfunctioning Pituitary Adenoma after Gamma Knife Radiosurgery

3 討 論

目前已有放射外科治療無(wú)功能腺瘤的文獻(xiàn)研究均為回顧性研究，且時(shí)間跨度甚大，期間Leksell伽瑪?shù)兑呀?jīng)過(guò)至少3次重大改進(jìn)，等中線點(diǎn)更換時(shí)間明顯逐漸縮短，而現(xiàn)有的放射外科放射生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[11]：治療時(shí)間越長(zhǎng)，達(dá)到同樣生物學(xué)效應(yīng)所需的劑量越高。并且，現(xiàn)有研究無(wú)法除外該混雜因素，很難根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)結(jié)論作為臨床證據(jù)，說(shuō)明治療有效性。有鑒于此，本研究納入的研究對(duì)象均為Perfexion系統(tǒng)下治療的患者，從而有效地排除了該因素的干擾。

Sheehan等[5]在2013年提出了關(guān)于無(wú)功能腺瘤放射外科治療的一個(gè)參考指數(shù)，由患者年齡(50歲為界，小于50歲1分)，是否既往有放療史(2分)和腫瘤大小(5 mL為界，小于得1分)共同決定，4分的患者腫瘤遠(yuǎn)期控制率高和垂體功能低下的發(fā)生率低，但其研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤控制與劑量的關(guān)系。目前，放射外科的理論和實(shí)踐都一再提示腫瘤受照劑量和最終腫瘤的控制情況有著密切的關(guān)系[11-14]。本研究發(fā)現(xiàn)單因素分析情況下，使用I～I(xiàn)I類控制作為標(biāo)準(zhǔn)處方劑量>17 Gy或者平均劑量>23 Gy有利于腫瘤的控制。I類腫瘤控制作為標(biāo)準(zhǔn)的單因素分析也表明，平均劑量超過(guò)20 Gy將有利于腫瘤的控制。生存分析數(shù)據(jù)還表明，周邊劑量超過(guò)18 Gy是腫瘤長(zhǎng)期控制的相關(guān)因素。多因素分析也提示腫瘤平均劑量超過(guò)20 Gy，處方劑量超過(guò)17 Gy有利于控制腫瘤。因此，腫瘤放射外科治療時(shí)的處方劑量以及由合理治療計(jì)劃帶來(lái)的高平均劑量可能有利于無(wú)功能腺瘤的長(zhǎng)期良好控制。本研究還發(fā)現(xiàn)，高于16 Gy的劑量才可能與腫瘤控制有關(guān)，這比多數(shù)研究的16 Gy的劑量要來(lái)得高。這可能是由于大多數(shù)研究的治療時(shí)間較早，并且大多數(shù)研究的研究對(duì)象使用半自動(dòng)擺位甚至手動(dòng)擺位時(shí)代的放射外科數(shù)據(jù)，與本研究使用的Perfexion全自動(dòng)擺位帶來(lái)的放射生物效應(yīng)不盡相同有關(guān)。早期由于需要手動(dòng)擺位或者半自動(dòng)擺位，通常靶點(diǎn)數(shù)較少，為了達(dá)到同樣的覆蓋率，會(huì)使用較大的準(zhǔn)直器，18 mm、14 mm準(zhǔn)直器的放射生物效率要比8 mm、4 mm來(lái)得大，這或許可在一定程度上解釋早期的數(shù)據(jù)相對(duì)較低的處方劑量即可控制腫瘤。隨著自動(dòng)擺位系統(tǒng)的普及，使得高適行性成為可能，靶點(diǎn)數(shù)增加的同時(shí)，更多使用較小的準(zhǔn)直器來(lái)適形。由于平均劑量的影響因素眾多，與計(jì)劃的具體制定、靶點(diǎn)的分布、靶點(diǎn)權(quán)重的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系，因此提高平均劑量最簡(jiǎn)單的方法可能是使用較低的周邊劑量(40%～45%)，這樣在處方劑量相同的情況下可以有效提高平均劑量。

Sheehan的研究[5]還發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積與腫瘤控制有著密切的關(guān)系，但本研究基本沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤體積與控制間的關(guān)聯(lián)。這可能是由于本院指征掌握較為嚴(yán)格，體積大的腫瘤相對(duì)較少[平均治療體積(4.8±4.9)mL]，且Perfexion系統(tǒng)下腫瘤適形更為簡(jiǎn)便，對(duì)危及器官的防護(hù)也較為簡(jiǎn)單，因此體積5 mL不再是區(qū)分療效的指標(biāo)。此外年齡也不再成為預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，本研究未發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)腫瘤控制和遠(yuǎn)期控制的意義，這可能是隨著治療設(shè)備安全性和簡(jiǎn)便性的提高，既往對(duì)老年患者相對(duì)保守的治療策略被積極治療所取代所致。

與既往的多數(shù)研究不同[5-14]，本研究不再使用精確體積測(cè)量或者半精確體積測(cè)量評(píng)估作為腫瘤控制與否的指標(biāo)，而是將腫瘤控制與否與治療計(jì)劃密切結(jié)合起來(lái)，不再教條地將絕對(duì)數(shù)值作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。體積的變化固然可以定量進(jìn)行研究，但臨床實(shí)踐中常常發(fā)現(xiàn)部分腫瘤完全在處方劑量線內(nèi)且明顯縮小，但部分腫瘤由于種種原因(影像未能識(shí)別、危及器官保護(hù)和腫瘤過(guò)于巨大無(wú)法一次性治療)超出處方劑量線且明顯增大，如果測(cè)量總的體積又小于治療時(shí)的體積，按照傳統(tǒng)方法這通常被認(rèn)定未控制，本研究避免了上述數(shù)據(jù)判別誤差的產(chǎn)生。多數(shù)研究還將隨訪體積不超過(guò)原有治療體積的15%或者20%作為控制標(biāo)準(zhǔn)，這固然有一定合理性(測(cè)量誤差容錯(cuò))，但隨著影像學(xué)技術(shù)和圖像融合/配準(zhǔn)技術(shù)的進(jìn)步可以精確地了解腫瘤在治療后的生長(zhǎng)模式。實(shí)踐中罕見(jiàn)無(wú)功能腺瘤出現(xiàn)類似神經(jīng)鞘瘤的假性進(jìn)展，通常為腫瘤內(nèi)部的壞死。腫瘤在放射治療后理論上即可失去增殖能力，進(jìn)一步增大的可能性較小。因此，仍然使用體積變化不超過(guò)20%這樣的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)助于正確地評(píng)估腫瘤是否得到良好控制。本研究的生存分析表明，腫瘤控制率確實(shí)很高，隨訪終點(diǎn)的水平為92.8%，36個(gè)月內(nèi)的控制率高于90%，這與多數(shù)文章報(bào)道的數(shù)值略低，這可能是由于本研究采用了較為嚴(yán)格的半定量方法的原因。

治療時(shí)腫瘤覆蓋完整性分類也為本研究首次報(bào)道使用的分類方法，無(wú)論是腫瘤控制還是遠(yuǎn)期控制，無(wú)論是單因素還是多因素分析，腫瘤覆蓋完整性分類均為有統(tǒng)計(jì)意義的指標(biāo)，提示腫瘤覆蓋完整性是預(yù)測(cè)無(wú)功能腺瘤控制的良好指標(biāo)。如何進(jìn)一步完善腫瘤覆蓋完整性分類，并進(jìn)一步量化和細(xì)化是日后工作需要進(jìn)一步改進(jìn)和提高的地方。

綜上所述，垂體無(wú)功能腺瘤放射外科治療后控制率較高，控制率與處方劑量有密切關(guān)系，17～18 Gy的處方劑量有利于控制腫瘤。而如何判斷是否控制腫瘤本文提及的方法可能更符合臨床實(shí)際。腫瘤覆蓋完整性分類有助于預(yù)測(cè)腫瘤的控制。

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