裴姣，郭芷汛， 梁婧， 鄭靖， 張旭東，張國(guó)楠

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 GCP中心(裴姣、郭芷汛、 梁婧、 鄭靖、 張旭東)， 婦科腫瘤中心(張國(guó)楠)

2017年中共中央辦公廳/國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1]提出“提高倫理審查效率”，而國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也意欲通過改進(jìn)審批程序提高審批效率[2]，其中就包括審批環(huán)節(jié)中倫理審查的效率。倫理審查科研項(xiàng)目日益增多、新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目也與日俱增，但是，倫理審查效率和倫理審查質(zhì)量能否跟上科研、新藥的發(fā)展步伐，成為為其助力的強(qiáng)有力環(huán)節(jié)？亟待倫理工作者探討研究。目前雖然可以通過倫理審查委員會(huì)能力拓展戰(zhàn)略方案認(rèn)證[3-4]、美國(guó)的人體研究保護(hù)體系認(rèn)證協(xié)會(huì)認(rèn)證[5-6]、中醫(yī)藥研究倫理審查體系認(rèn)證[7-8]等外部認(rèn)證[9]來對(duì)倫理委員會(huì)的倫理審查和受試者保護(hù)體系質(zhì)量進(jìn)行總體評(píng)估，但是在實(shí)際工作中，如何運(yùn)用日常工作記錄對(duì)倫理審查效率和質(zhì)量進(jìn)行常態(tài)化的監(jiān)督調(diào)整，并沒有公認(rèn)的定量評(píng)價(jià)指標(biāo)和辦法[10]。而對(duì)于腫瘤專科醫(yī)院倫理委員會(huì)如何提高倫理審查能力國(guó)內(nèi)亦未見相關(guān)報(bào)道。本文欲通過回顧性分析2016～2018年四川省某三甲腫瘤專科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查的440項(xiàng)研究項(xiàng)目，采用相關(guān)定量指標(biāo)對(duì)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審查效率和倫理審查質(zhì)量?jī)煞矫孢M(jìn)行評(píng)估，從而發(fā)現(xiàn)影響倫理審查效率和審查質(zhì)量的主要因素。該分析結(jié)果可為提高審查效率、優(yōu)化審查質(zhì)量提出實(shí)操性的建議，達(dá)到提升倫理委員會(huì)審查能力的最終目的。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2016年1月1日至2018年12月31日，該院醫(yī)學(xué)倫理委員共完成倫理審查440項(xiàng)，包括科研項(xiàng)目和GCP項(xiàng)目?jī)深?。其中，初始審?43項(xiàng)，復(fù)審80項(xiàng)，跟蹤審查217項(xiàng)。初始審查中，獲取批件項(xiàng)目134項(xiàng)，包括會(huì)議審查106項(xiàng)，快速審查28項(xiàng)；復(fù)審中，會(huì)議審查25項(xiàng)，快速審查55項(xiàng)；跟蹤審查中，獲批通過的項(xiàng)目216項(xiàng)，含會(huì)審188項(xiàng)，快審28項(xiàng)。

1.2 方法

數(shù)據(jù)收集方法：根據(jù)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審查流程(流程圖見圖1)，從倫理審查的原始文件中分別提取初始審查項(xiàng)目初審日期、復(fù)審日期、倫理批件生效日期，提取跟蹤審查的材料遞交日期、跟蹤審查日期、復(fù)審日期、倫理決定文件生效日期，提取審查項(xiàng)目的審查方式、審查類別和審查決定等。根據(jù)收集到的日期信息，計(jì)算倫理審查各個(gè)環(huán)節(jié)耗時(shí)。根據(jù)審查類別、審查方式和審查決定信息，計(jì)算其絕對(duì)數(shù)值和(或)構(gòu)成比。

圖1 倫理審查流程圖

Figure 1. Flowchart of Ethics Review

統(tǒng)計(jì)分析方法：采用Excel軟件建立原始數(shù)據(jù)庫，計(jì)算調(diào)查指標(biāo)。運(yùn)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)定量資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，根據(jù)數(shù)據(jù)特征，采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最小值和最大值進(jìn)行描述。采用成組設(shè)計(jì)多個(gè)樣本比較的秩和檢驗(yàn)對(duì)3年的審查耗時(shí)進(jìn)行差異性分析，兩兩比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(兩兩比較時(shí)校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.017)。

1.3 調(diào)查指標(biāo)

等待審查耗時(shí)是指審查受理(即材料遞交)到進(jìn)行倫理審查(會(huì)議審查或快速審查)的天數(shù)。

審查批準(zhǔn)耗時(shí)是指進(jìn)行倫理審查到獲得倫理審查批準(zhǔn)件的天數(shù)。其中，首次審查結(jié)果為同意的項(xiàng)目可直接獲得批準(zhǔn)件，審查批準(zhǔn)耗時(shí)為0天。

本研究中所用時(shí)間均根據(jù)自然日計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 倫理審查效率分析結(jié)果

2.1.1 審查相關(guān)環(huán)節(jié)耗時(shí)情況分析結(jié)果 根據(jù)2016～2018三年在該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查的項(xiàng)目原始信息計(jì)算出倫理審查相關(guān)環(huán)節(jié)耗時(shí)情況分布如表1所示。

分析結(jié)果顯示：科研項(xiàng)目初始審查會(huì)議審查批準(zhǔn)耗時(shí)最短0天，最長(zhǎng)273天，平均22.0天拿到批件。其快速審查批準(zhǔn)耗時(shí)最短0天，最長(zhǎng)30天，平均0.0天?？蒲许?xiàng)目跟蹤審查會(huì)審從遞交紙質(zhì)資料到開始審查等待耗時(shí)最短0天，最長(zhǎng)102天，平均等待21.0天；快審平均等待2.0天，最短1天，最長(zhǎng)19天。科研項(xiàng)目跟蹤審查的會(huì)審、快審批準(zhǔn)耗時(shí)均平均0.0天。

表1 2016～2018年倫理審查相關(guān)環(huán)節(jié)耗時(shí)情況[中位天數(shù)(最短天數(shù)，最長(zhǎng)天數(shù))]

Table 1. Time Consumed in Ethics Review, 2016 to 2018 [Median (Minimum, Maximum)]

VariableIIT(day)GCP (day)Waiting timeApproval timeWaiting timeApproval timeInitial reviewFull board review-22.0(0, 273)16.0(8, 91)20.0(12, 56)Expedited review-0.0(0, 30)--Continuing reviewFull board review21.0(0, 102)0.0(0, 27)27.0(0, 181)0.0(0, 91)Expedited review2.0(1, 19)0.0(0, 5)2.0(0, 8)0*

*GCP projects were approved in expedited review in continuing review, without resubmission, so the approval time was 0.

IIT: Investigator initiated trials; GCP: Good clinical practice.

新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目初始審查均為會(huì)議審查，平均等待耗時(shí)16.0天(最短8天，最長(zhǎng)91天)；平均審批耗時(shí)20.0天(最短12天，最長(zhǎng)56天)。跟蹤審查的會(huì)審平均等待27.0天(最短0天，最長(zhǎng)181天)，快審平均等待2.0天(最短0天，最長(zhǎng)8天)；跟蹤審查的會(huì)審批準(zhǔn)耗時(shí)平均0.0天(最短0天，最長(zhǎng)91天)。

2.1.2 三年審查耗時(shí)差異性比較結(jié)果 對(duì)2016～2018年倫理審查等待耗時(shí)和批準(zhǔn)耗時(shí)進(jìn)行三年的差異性比較分析，結(jié)果如表2、3?？芍珿CP項(xiàng)目跟蹤審查等待耗時(shí)三年差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較，2016年與2017年比較統(tǒng)計(jì)量Z=-3.009，P=0.003<0.017，2016年與2018年比較統(tǒng)計(jì)量Z=-3.813，P<0.001<0.017。科研初審批準(zhǔn)耗時(shí)三年差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較顯示，2016年與2018年比較統(tǒng)計(jì)量Z=-2.816，P=0.005<0.017。

表2 2016～2018各年倫理審查等待耗時(shí)統(tǒng)計(jì)表(中位數(shù)±四分位數(shù)間距)(天)

Table 2. Waiting Time of Ethics Review, 2016 to 2018 (Median±Interquartile Range) (Day)

Variable201620172018χ2 PInitial review for GCP ……16.0±58.0——Continuing review for GCP 43.0±98.513.0±29.014.0±19.018.273<0.001*Initial review for IIT ………——Continuing review for IIT 31.0±72.319.0±22.016.0±21.34.7360.094

*P<0.05, statistical significance.

Abbreviations as indicated in Table 1.

表3 2016～2018各年倫理審查批準(zhǔn)耗時(shí)統(tǒng)計(jì)表(中位數(shù)±四分位數(shù)間距)(天)

Table 3. Approval Time of Ethics Reviews, 2016 to 2018 (Median±Interquartile Range) (Day)

Variable201620172018χ2 PInitial review for GCP……20.0±31.0——Continuing review for GCP0.0±0.0————Initial review for IIT40.0±42.020.5±33.00.0±28.57.9990.018*Continuing review for IIT——0.0±0.0——

*P<0.05, statistical significance.

Abbreviations as indicated in Table 1.

2.2 倫理審查質(zhì)量分析結(jié)果

2016～2018年度倫理審查類別、倫理初始審查決定類別統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果(含科研項(xiàng)目和GCP項(xiàng)目)如下表4、5所示?？梢钥闯觯?016、2017、2018年會(huì)議審查主要類別均為初始審查，分別占25.00%、35.58%、40.43%。在初始審查中，2016、2017、2018年審查決定為“同意”占20.00%、36.73%、47.83%，“修改后同意”為44.00%、46.94%、31.88%，“修改后重審”為32.00%、16.33%、18.84%。

2016～2018年度倫理跟蹤審查決定類別項(xiàng)目數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：跟蹤審查審查決定為“同意”的構(gòu)成比為98.16%(213/217)。這三年科研項(xiàng)目合計(jì)跟蹤審查116項(xiàng)，其中，審查決定為“同意”113項(xiàng)，“修改后同意”3項(xiàng)；GCP項(xiàng)目，跟蹤審查共101項(xiàng)，其中，“同意”100項(xiàng)，“修改后同意”1項(xiàng)。

表4 2016～2018年倫理審查類別統(tǒng)計(jì)表

Table 4. Types of Ethics Review, 2016 to 2018

Year201620172018TypeFull board reviewExpedited reviewNProportionNProportionTotalFull board reviewExpedited reviewNProportionNProportionTotalFull board reviewExpedited reviewNProportionNProportionTotalInitial review2125.00%420.00%253735.58%1225.00%495740.43%1227.91%69Resubmission55.95%1050.00%151110.58%2450.00%3596.38%2148.84%30Protocol amendment1214.29%525.00%1765.77%510.42%111812.77%613.95%24Progress report1416.67%00.00%141110.58%00.00%111510.64%12.33%16SAE report1922.62%00.00%192625.00%00.00%263222.70%00.00%32Protocol deviation report89.52%00.00%898.65%00.00%996.38%00.00%9Study termination report44.76%00.00%410.96%00.00%110.71%00.00%1Final report00.00%15.00%100.00%510.42%500.00%36.98%3Others11.19%00.00%132.88%24.17%500.00%00.00%0Total84100.00%20100.00%104104100.00%48100.00%152141100.00%43100.00%184

SAE: Serious adverse event.

表5 2016～2018年倫理初始審查決定類別統(tǒng)計(jì)表

Table 5. Results of Initial Ethics Reviews, 2016 to 2018

Variable2016Full board reviewExpedited re-viewTotalNProportion2017Full board reviewExpedited re-viewTotalNProportion2018Full board reviewExpedited re-viewTotalNProportionApproved41520.00%991836.73%2583347.83%Approval after revision831144.00%2032346.94%1842231.88%Review after revi-sion80832.00%80816.33%1301318.84%Disapproved1014.00%0000.00%1011.45%Total21425100.00%371249100.00%571269100.00%

3 討 論

3.1 審查耗時(shí)平均天數(shù)較低，但存在個(gè)別項(xiàng)目積壓時(shí)間較長(zhǎng)的現(xiàn)象

倫理審查相關(guān)環(huán)節(jié)耗時(shí)分析結(jié)果顯示：科研項(xiàng)目初始審查會(huì)審批準(zhǔn)平均耗時(shí)22.0天，略低于文獻(xiàn)報(bào)道[11]。最長(zhǎng)273天的項(xiàng)目，回溯其原始文件，共復(fù)審兩次：第一次為會(huì)審，遞交資料后當(dāng)月上會(huì)，第二次為快審，審查耗時(shí)5個(gè)工作日，可見兩次復(fù)審倫理審查耗時(shí)合計(jì)不超過35天。而審查批準(zhǔn)耗時(shí)大部分為申辦方修改資料用時(shí)?？蒲许?xiàng)目初始審查快審批準(zhǔn)耗時(shí)平均0.0天，明顯少于文獻(xiàn)報(bào)道[11]。科研項(xiàng)目跟蹤審查等待耗時(shí)和批準(zhǔn)耗時(shí)結(jié)果基本符合該院倫理委員會(huì)當(dāng)月安排跟蹤審查上會(huì)、快速審查在11個(gè)工作日內(nèi)完成的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程[12]規(guī)定。

新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目初始審查均為會(huì)議審查，平均等待耗時(shí)16.0天，高于文獻(xiàn)報(bào)道[11]；平均審批耗時(shí)20.0天，略低于文獻(xiàn)報(bào)道[11]。跟蹤審查的會(huì)審平均等待27.0天，最長(zhǎng)181天，此個(gè)別項(xiàng)目等待時(shí)間較長(zhǎng)主要是受2015年12到2016年3月倫理委員會(huì)整改期間連續(xù)4個(gè)月未召開倫理審查會(huì)議影響，導(dǎo)致2015年受理的GCP項(xiàng)目16項(xiàng)積壓至2016年4月審查，計(jì)算除此16項(xiàng)的會(huì)審平均等待耗時(shí)為20.0天，最長(zhǎng)104天。

3.2 三年審查效率有持續(xù)提高的趨勢(shì)

由2016～2018年三年的GCP跟蹤等待耗時(shí)、科研初審批準(zhǔn)耗時(shí)差異性分析結(jié)果可知，三年耗時(shí)不全相等，其中，2018年均與2016年差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為2018年比2016年等待耗時(shí)、批準(zhǔn)耗時(shí)有明顯降低。這也與2016～2018三年開會(huì)次數(shù)分別為6、9、11次相吻合。2016年召開倫理會(huì)議6次，沒有達(dá)到較穩(wěn)定的倫理會(huì)議時(shí)間間隔，偶有兩次會(huì)議間隔較長(zhǎng)，從而出現(xiàn)個(gè)別項(xiàng)目積壓時(shí)間較長(zhǎng)的問題。當(dāng)2017、2018年開會(huì)頻率提高，會(huì)議間隔穩(wěn)定后，等待、批準(zhǔn)耗時(shí)均明顯降低，可見，提高開會(huì)頻率，保證穩(wěn)定會(huì)議間隔對(duì)減少積壓的重要作用。但是，隨著審查項(xiàng)目日益增多，為了保證審查質(zhì)量，倫理會(huì)議初審采用“限項(xiàng)制”，也是導(dǎo)致偶有項(xiàng)目積壓的原因之一。

3.3 初始審查質(zhì)量較高，跟蹤審查質(zhì)量較低

2016～2018年倫理審查類別、倫理初始審查決定類別構(gòu)成比分析結(jié)果顯示：會(huì)議審查初審的一次性通過率不高，常有審查意見提出，審查質(zhì)量較好。快速審查的初審2017、2018年顯示“同意”構(gòu)成比較高達(dá)75.00%、66.67%，其原因在于符合快審標(biāo)準(zhǔn)的初始審查項(xiàng)目，受益風(fēng)險(xiǎn)比不大于最小風(fēng)險(xiǎn)，一次性通過率高亦在情理之中。而2016年快審初審的構(gòu)成比較小，可能是因?yàn)闃颖玖枯^小導(dǎo)致構(gòu)成比不可信。而跟蹤審查一次性通過率高達(dá)98.16%，可見，跟蹤審查并沒有完全落到實(shí)處，其審查質(zhì)量較低。

3.4 針對(duì)腫瘤相關(guān)研究的倫理思考

2016～2018年完成的143項(xiàng)初始審查項(xiàng)目中腫瘤相關(guān)研究占97.90%。腫瘤相關(guān)臨床研究具有其獨(dú)特性：1)腫瘤新藥種類較多，初始審查工作量大；2)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)周期長(zhǎng)，每項(xiàng)研究對(duì)應(yīng)跟蹤審查數(shù)量多；3)弱勢(shì)群體問題較普遍；4)癌癥患者知情問題需予以關(guān)注；5)腫瘤組織樣本提取、保存、檢測(cè)也需倫理考量[13]。目前，如3.3所述，該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)針對(duì)腫瘤相關(guān)的科研項(xiàng)目和GCP項(xiàng)目均以較高質(zhì)量完成了初始審查，回顧性研究亦不例外[14]。但研究周期長(zhǎng)的腫瘤相關(guān)項(xiàng)目跟蹤審查質(zhì)量較低問題更顯突出，亟需解決。由于在審查工作表中包含弱勢(shì)群體、知情告知、組織樣本等條目，委員不會(huì)忽視。但其均為主觀判斷，與倫理委員審查水平密切相關(guān)。

3.5 提升倫理審查能力的相關(guān)建議

通過對(duì)倫理審查效率和審查質(zhì)量以上兩方面的分析研究，發(fā)現(xiàn)影響醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審查能力的主要因素，從而提出提升審查能力的改進(jìn)建議如下：1)提高倫理會(huì)議頻率，修訂會(huì)議審查標(biāo)準(zhǔn)，“抓大放小”：在遵循國(guó)家法律法規(guī)、指導(dǎo)原則的前提條件下，擴(kuò)大快速審查范圍，集中精力對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比較大的項(xiàng)目進(jìn)行會(huì)議審查，從而增加會(huì)議審查初審限項(xiàng)數(shù)量、提高審查效率；2)分類總結(jié)倫理審查意見，完善形式審查內(nèi)容，加強(qiáng)溝通：審查批準(zhǔn)耗時(shí)主要影響因素為申辦方或研究者根據(jù)審查意見修改相關(guān)資料用時(shí)。除了申辦方或研究者自身原因外，倫理委員會(huì)應(yīng)考慮如何幫助其提高修改效率。另外，倫理委員會(huì)需加強(qiáng)與申辦方和研究者的溝通交流，注重信息傳達(dá)方式，出具審查意見時(shí)應(yīng)盡可能詳盡、清晰，一次性提出全部修改意見；3)提高跟蹤審查能力，實(shí)行主審負(fù)責(zé)制，加強(qiáng)委員培訓(xùn)：跟蹤審查質(zhì)量較低，缺乏切實(shí)有效的監(jiān)督審查。2016年國(guó)家衛(wèi)計(jì)委新頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[15]反映了對(duì)跟蹤審查的關(guān)注，“中心倫理審查”概念的提出，以及腫瘤項(xiàng)目的研究周期長(zhǎng)的特點(diǎn)都凸顯了跟蹤審查的重要性。建議考慮跟蹤審查采用主審負(fù)責(zé)制，某項(xiàng)目初審的主審委員將一直負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的各項(xiàng)跟蹤審查。另外，建議加強(qiáng)倫理委員跟蹤審查、腫瘤項(xiàng)目特殊關(guān)注點(diǎn)審查的相關(guān)培訓(xùn)。為增強(qiáng)培訓(xùn)效果，可考慮案例討論、實(shí)際操作與知識(shí)講授相結(jié)合的方式；4)加大院內(nèi)宣傳力度，提高相關(guān)人員的倫理認(rèn)識(shí)，擴(kuò)大受眾：申辦方或研究者修改耗時(shí)較長(zhǎng)、委員跟蹤審查能力有待提高均需要通過培訓(xùn)來進(jìn)行改善。面向研究者的培訓(xùn)要著力使研究者正確認(rèn)識(shí)倫理委員會(huì)與研究者之間的合作伙伴關(guān)系，認(rèn)識(shí)倫理審查為科研助力的關(guān)系。從審查的實(shí)際情況看，極少數(shù)研究方案被倫理委員會(huì)否決，大多數(shù)在委員會(huì)幫助下完善，得到批準(zhǔn)，促進(jìn)研究更好地開展[16];5)完善倫理辦公室信息管理，注重?cái)?shù)據(jù)收集，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題：與信息管理系統(tǒng)相結(jié)合，加強(qiáng)項(xiàng)目相關(guān)信息和審查系列信息的數(shù)據(jù)收集，為今后醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)管理狀況研究提供證據(jù)支持。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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