安召偉 張楠 趙亞紅 竇珊珊 張凱

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，具有診斷難度大、惡性程度高、易發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移及預(yù)后差的特點，5年生存率不足5%。由于胰腺癌在早期階段癥狀缺乏特異性，大約60%的胰腺癌患者在確診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，約25%的患者在確診時已為局部晚期，無法耐受手術(shù)[1]，故手術(shù)切除難以取得較好效果。三維適形放射治療為不可切除局部晚期胰腺癌的常用方法[2]，因胰腺癌毗鄰的臟器對放療耐受性低，且胰腺癌對放療敏感性差，因此單純放療效果欠佳。因此對于晚期胰腺癌如何進行有效的治療是廣大臨床醫(yī)師亟需解決的問題[3]。胰腺癌的進展、局部浸潤及轉(zhuǎn)移均有賴于新生血管的生成，甲磺酸阿帕替尼 (Apatinib)是我國自主研發(fā)的新型口服小分子血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成[4]。臨床上常用于治療胃腺癌等消化系腫瘤。因此甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放療為臨床治療胰腺癌提供了一條新的治療途徑。本研究收集50例局部晚期胰腺癌患者，隨機分為甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合三維適形放療組和三維適形放療組治療局部晚期胰腺癌，觀察研究兩種治療方式的臨床療效及不良反應(yīng)，并研究其作用機制，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月我院收治的初治的局部晚期胰腺癌患者60例，隨機分為聯(lián)合組和單放組，每組30例。聯(lián)合組中男17例，女13例；年齡47～78歲，平均年齡(57.31±7.14)歲。原發(fā)腫瘤部位:胰頭部18例，胰尾部12例；KPS評分71～86分，平均(76.79±7.56)分；病理類型:高分化腺癌12例，中分化腺癌8例，低分化腺癌10例。單放組中男15例，女15例；年齡45～75 歲，平均年齡(54.81±5.82)歲；原發(fā)腫瘤部位:胰頭部20例，胰尾部10例；KPS評分73～87分，平均(77.12±7.76)分；病理類型:高分化腺癌11例，中分化腺癌7例，低分化腺癌12例。2組患者在性別比、年齡、原發(fā)腫瘤部位、KPS評分及病理類型方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 患者經(jīng)組織細胞學(xué)證實為晚期胰腺癌；經(jīng)CT、MRI或術(shù)中探查無法實施手術(shù)切除；患者均經(jīng)初次治療，未經(jīng)任何抗腫瘤治療；KPS標(biāo)準(zhǔn)≥70分；病灶經(jīng)臨床測量或可評估；肝腎功能正常，無凝血功能障礙；無放療禁忌；患者簽署知情同意書。

1.3 方法 2組患者均接受三維適形放療，同時遵循胰腺癌放射治療規(guī)范，定位前1 h口服造影劑泛影葡胺顯示胃和小腸位置，體膜固定，平靜呼吸狀態(tài)下行腹部增強CT掃描，有條件者可行腹部增強MRI或PETCT掃描，掃描時患者仰臥于CT機平板床上，雙手交叉抱頭，確定好擺位位置，應(yīng)用三維激光定位系統(tǒng)，在皮膚上畫出標(biāo)記點。掃描層厚為5 mm，掃描范圍上界為膈肌頂，下界為髂嵴水平。根據(jù)CT圖像(或與MRI/PETCT圖像融合)勾畫腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)：影像學(xué)所見的胰腺腫瘤區(qū)域，以及影像學(xué)所見的陽性腹腔及腹膜后淋巴結(jié)；按腫瘤生物學(xué)特性GTV外放5 mm為臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)；考慮到器官運動及擺位誤差，計劃靶區(qū)(plan target volume，PTV)為CTV上下外擴10 mm，前后、左右方向外擴5 mm。勾畫周圍重要器官如肝、雙腎、胃、小腸、脊髓，限定安全劑量，95%PTV接受處方劑量，治療計劃系統(tǒng)設(shè)計照射野，根據(jù)劑量體積直方圖評估、優(yōu)化放療計劃。處方劑量PTV 50.4～59,4 Gy/1.8 Gy/28～33 F， 5次/周。聯(lián)合組放療第1天同步應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼500 mg/d抗血管生成，放療結(jié)束后繼續(xù)口服甲磺酸阿帕替尼治療，直至出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)或者病情進展。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后1個月進行腹部CT或MRI等影像學(xué)評價，依據(jù)WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)指腫瘤完全消失，持續(xù)>4周；部分緩解(PR)指腫瘤2個最大垂直直徑線乘積縮小≥50%，持續(xù)>4周；穩(wěn)定(SD)指腫瘤病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；進展(PD)指腫瘤增大25%或出現(xiàn)新病灶。胰腺癌局部控制率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。毒性反應(yīng)：按照WHO分級標(biāo)準(zhǔn)評價毒副反應(yīng)，分為Ⅰ～Ⅳ[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法計算生存率，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者局部控制率比較 治療結(jié)束后1個月進行腹部CT或MRI等影像學(xué)評價，聯(lián)合組患者的胰腺癌控制率(RR)為 63.3%，單放組為30.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者局部控制率比較 n=30,例

2.2 2組不良反應(yīng)比較 2組的血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)及肝腎損傷不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較 n=30,例(%)

2.3 2組患者生存率比較 隨訪截止時間2019年6月30日，中位隨訪時間20個月，隨訪率100%。聯(lián)合組與單放組1、2年生存率分別為66%、29%和38%、15%，中位生存期分別為16個月和11個月(χ2=4.21，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。有效率分別為65%和32%(χ2=5.22，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

胰腺癌是指源自外分泌細胞的癌，惡性程度較高的疾病，近年來胰腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢，并且年齡趨向于年輕化，疾病死亡率也呈上升趨勢[6]。胰腺癌的具體發(fā)病原因尚未完全清楚，一般認(rèn)為吸煙、飲酒、環(huán)境污染、遺傳、高蛋白質(zhì)飲食等因素與胰腺癌的發(fā)病有關(guān)。目前，外科根治性切除術(shù)是治療胰腺癌最有效的方法。但是由于早期胰腺癌無特異性癥狀，確診時大多數(shù)病例已屬中晚期，而且胰腺癌呈浸潤性生長，周圍解剖關(guān)系復(fù)雜等原因，確診時已無胰腺癌根治性手術(shù)的適應(yīng)癥，所以胰腺癌發(fā)展迅速，預(yù)后極差，患者總的5年生存率極低，僅為1%～5%[7]。胰腺癌對傳統(tǒng)的化療和放射治療高度抵抗。吉西他濱在目前局部進展和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療中具有重要的地位，但是無論是吉西他濱單藥化療，還是以吉西他濱為主的聯(lián)合化療未見明顯的生存優(yōu)勢[8]。放射治療是為晚期不可切除胰腺癌常用的治療方法，可以有效地控制病情發(fā)展、延長患者生存時間。但是，由于存在以下原因：腺位于腹腔深部，胰腺周圍存在胃、小腸、腎臟、肝臟等重要器官，胰腺癌對放射線敏感性較低，而胰腺周圍正常臟器組織對放射線耐受劑量低[9]，如果增加胰腺癌的放射劑量殺滅異常增殖的胰腺癌細胞，同時也會對周圍正常的組織器官造成放射性損傷，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。如果降低放療劑量，會影響放射治療殺滅異常增殖的胰腺癌細胞[10]。限制了放療的安全性和局部控制率，故放射治療對胰腺癌效果不理想。

表3 2組患者生存率比較 n=30

胰腺癌細胞會分泌大量促進新生血管和淋巴管生成的細胞因子，起到促進新生血管和淋巴管形成的作用，所以胰腺癌細胞的生長與轉(zhuǎn)移和腫瘤組織中新生血管的形成密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為胰腺癌細胞主要的促血管生成因子[11]，VEGF與其受體VEGFR通過激活一系列信號通路來促進新生血管的形成，而新生血管的形成能夠促進惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，是惡性腫瘤的重要標(biāo)志之一[12]，是引起腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。胰腺癌預(yù)后不良因素也和腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，半數(shù)以上的胰腺癌患者確診時已有遠處轉(zhuǎn)移。促進腫瘤血管形成的通路主要有3條：VEGF/VEGFR、血管生成素(ANGPT)家族以及Notch-Notch配體通路，其中VEGF與其受體VEGFR信號傳導(dǎo)通路是促進腫瘤血管生成的重要的環(huán)節(jié)。VEGF和VEGFR的過表達與腫瘤生長速度增快、腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移能力增強、微血管密度增加等不良預(yù)后因素密切相關(guān)[13]。VEGF通過與VEGFR-2結(jié)合發(fā)揮促新生血管生成的作用，同時VEGF也可誘導(dǎo)VEGFR-2下游分子的激活。VEGFR-2主要是在血管內(nèi)皮細胞上表達，與新生血管的形成有關(guān)，在很多腫瘤組織中(包括胰腺癌)表達都是上調(diào)的[14]。Doi等[15]報道了VEGF與其受體VEGFR信號傳導(dǎo)通路在胰腺癌細胞的遷移和侵襲中起到了重要的作用。因此，近年來拮抗血管形成治療已經(jīng)成為腫瘤治療的研究熱點，靶向阻斷VEGF和VEGFR-2的結(jié)合，即高效的阻斷了腫瘤組織新生血管的形成，為惡性腫瘤組織的抗血管生成治療提供了新的思路。

甲磺酸阿帕替尼(Apatinib)是目前臨床常用的小分子血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑,其作用機制是競爭性結(jié)合VEGFR-2胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，從而阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合后的信號傳導(dǎo)通路，有效地抑制腫瘤新生血管的生成[16]，對于抑制腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移發(fā)揮著重要的作用。動物試驗發(fā)現(xiàn)，甲磺酸阿帕替尼可以抑制小鼠主動脈環(huán)萌芽，降低腫瘤微循環(huán)，同時甲磺酸阿帕替尼還可以抑制細胞蛋白質(zhì)合成，其進入線粒體，通過線粒體對腫瘤細胞進行靶向誘導(dǎo)，從而促使腫瘤細胞凋亡[17]。研究表明EGFR在胰腺腫瘤組織中表達水平高于正常組織，EGFR的表達和激活與腫瘤放療及化療敏感性密切相關(guān)，因此，抗血管生成治療與放療的結(jié)合成為胰腺癌治療的新方向。

林遠洪等[18]從分子生物學(xué)水平證實了胰腺癌細胞放療敏感性增高與EGFR基因低度表達相關(guān)，為抗血管生成治療聯(lián)合放射治療局部晚期胰腺癌臨床試驗提供了理論基礎(chǔ)。本研究探討分析了甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放療治療局部晚期胰腺癌的臨床療效。聯(lián)合組患者的RR(63.3%)顯著高于單放組(30.0%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這就說明甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放療能夠有效的抑制腫瘤新生血管的形成，療效更優(yōu)于單放組。在上述研究中通過觀察兩組的各項不良反應(yīng)發(fā)生率，聯(lián)合組與單放組均可有血液學(xué)、胃腸道反應(yīng)及肝腎損傷，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這就說明聯(lián)合組患者在治療過程中毒副反應(yīng)及安全性均未高于單放組，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放射治療未增加毒性反應(yīng)。研究表明，中位生存期越長，疾病預(yù)后越好，本文聯(lián)合組中位生存期較單放組高5個月，有效率分別為65%和32%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示聯(lián)合組患者的生存預(yù)后要優(yōu)于單放組。

綜上所述，和單純放射治療相比，采用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放射治療局部晚期胰腺癌，具有較好的臨床治療效果，且未增加毒副反應(yīng)。但本研究樣本量較小，觀察時間短，以后需要擴大樣本量、延長觀察時間深入觀察及研究，為提高胰腺癌的治療提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。