陳飛 楊秀春 魯靜朝 肖冰 靳亞瓊 張潔 劉凡

近年來，支架植入廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重冠心病的治療中，相比單純冠狀動脈成型術(shù)有極大進(jìn)步[1,2]。然而其仍有一些技術(shù)及治療上的局限性。盡管新一代藥物涂層支架(drug-eluting stent,DES)已經(jīng)將支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)率降低<10%[3]，但這仍然是目前臨床上值得關(guān)注及亟待解決的問題。藥物涂層球囊(drug-coated balloon)是一種以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的藥物輸送裝置，球囊表面通過特定技術(shù)覆以抗增殖藥物，比如紫杉醇等阻止冠脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生內(nèi)膜增生。DCB自世以來，為臨床治療ISR提供了一種新的選擇[4]，其“介入無植入”的理念也逐漸深入人心。但是DCB治療也存在一些不足之處，如冠脈血管夾層，“地理缺失”，管腔塌陷等。雖然目前有臨床試驗表明，DCB治療ISR不劣于DES，但大多數(shù)臨床試驗應(yīng)用第一代DES， DCB與新一代DES做臨床對比研究報道較少，且研究結(jié)果存在一定爭議。本研究觀察紫杉醇涂層球囊(DCB)與新一代藥物洗脫支架治療ISR的臨床療效及對其遠(yuǎn)期結(jié)果做出評價，以期為ISR的治療提供新的證據(jù)和幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2016年8月至2018年10月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的不穩(wěn)定型心絞痛患者，篩選其中既往已行經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)及置入冠脈支架，此次入院行冠狀動脈造影(CAG)提示支架內(nèi)再狹窄，同意接受DCB或DES治療的患者入組。共入組46例冠脈支架內(nèi)再狹窄患者，隨機(jī)分為DCB組(23例)，DES組(23例)。本研究通過河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會審查，患者均簽署知情同意書。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)直徑狹窄程度≥70%或者≥50%并有心肌缺血證據(jù)；(3)Mehran支架內(nèi)再狹窄血管造影分型[5]為，Ⅰ型：局灶型支架內(nèi)再狹窄，Ⅱ型：局限于支架內(nèi)的彌漫型支架內(nèi)再狹窄，Ⅲ型：增生型支架內(nèi)再狹窄，Ⅳ型：完全閉塞的支架內(nèi)再狹窄；(4)參考血管直徑為2.5～3.5 mm，病變長度≤30 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1周內(nèi)的急性心肌梗死；(2)分叉病變分支開口≥2.5 mm；(3)左主干或橋血管病變；(4)嚴(yán)重心力衰竭、心臟瓣膜病、肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、等不適合再次行PCI治療的患者[6]。

1.3 治療方法 DCB組應(yīng)用紫杉醇藥物涂層球囊治療，DES組給予第二代藥物洗脫支架治療。患者取平臥位，于右橈動脈局部浸潤麻醉后，采用Seldinger法穿刺并置入鞘管，行冠脈造影術(shù)，多體位投照明確狹窄血管。指引導(dǎo)管送至冠脈開口，導(dǎo)絲通過病變部位后，2組患者均先用普通球囊對再狹窄處充分預(yù)擴(kuò)張，盡量避免夾層。DCB 組：依據(jù)ISR病變及原支架長度和直徑，選用SeQuent PleaseTM DCB(德國，B.Braun Melsungen)，DCB 兩端應(yīng)超出靶病變部位長度2 mm，球囊擴(kuò)張時間為50～60 s，球囊擴(kuò)張壓力為7～8 atm[7]。術(shù)前應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療及肝素化，術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療1～3個月。DES組選用適當(dāng)尺寸的二代藥物洗脫支架Xience V(美國，Abbott Corporation)或Endeavor Resolute(美國，Medtronic Corporation)，DES送至靶病變部位后適當(dāng)?shù)膲毫︶尫拧Ｐg(shù)前應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療及肝素化，術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物治療至少維持12個月。

1.4 觀察指標(biāo) 采用冠脈定量分析(QCA)軟件對冠狀動脈造影(CAG)的影像資料進(jìn)行定量分析，術(shù)前分析ISR特征，包括病變病變最小管腔血管直徑(mm)、參考管腔直徑(mm)、直徑狹窄率(%)等，術(shù)后即刻分析原狹窄處最小管腔直徑(mm)和管腔狹窄率(%)等。進(jìn)行為期9～12個月隨訪，主要包括CAG結(jié)果，即晚期管腔丟失(LLL)、管腔狹窄率(%)等。主要觀察終點為隨訪期內(nèi)支架內(nèi)LLL，次要觀察終點為主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、靶血管血運重建(TVR)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前2組基線資料 2組患者基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體包括年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙史、左心室射血分?jǐn)?shù)、血紅蛋白、低密度脂蛋白及糖化血紅蛋白。見表1。

表1 臨床基線資料 n=23

2.2 2組患者介入治療前后的病變特征 從支架內(nèi)再狹窄術(shù)前病變特征看，2組間參考管腔直徑(2.84±0.37 vs.2.87±0.31，P=0.729)、最小管腔直徑(0.87±0.35 vs.0.82±0.24，P=0.593)、長度(16.46±5.26 vs.15.72±4.41，P=0.643)及管腔狹窄率(64.78±18.3 vs.71.57±8.01，P=0.147)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。從術(shù)后病變特征看，DCB組支架內(nèi)最小管腔直徑低于DES組(2.35±0.29 vs.2.62±0.31，P=0.039)，支架內(nèi)管腔狹窄率更高(16.89±4.51 vs.12.33±4.59，P=0.004)。見表2。

變量DCB組DES組P值術(shù)前病變特征 參考管腔直徑(mm)2.84±0.372.87±0.310.729 最小管腔直徑(mm)0.87±0.350.82±0.240.593 長度(mm)16.46±5.2615.72±4.410.643 管腔狹窄率(%)64.78±18.371.57±8.010.147術(shù)后病變特征 支架內(nèi)最小管腔直徑(mm)2.35±0.292.62±0.310.039 支架內(nèi)管腔狹窄率(%)16.89±4.5112.33±4.590.004

2.3 2組患者術(shù)后隨訪冠脈造影結(jié)果分析 2組患者隨訪參考血管直徑、支架內(nèi)最小管腔直徑、支架內(nèi)管腔狹窄率、支架內(nèi)晚期管腔丟失差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，并且DCB組和DES組治療ISR后出現(xiàn)二次再狹窄概率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(21.7% vs.13%，P=0.699)。見表3。

變量DCB組DES組P值參考血管直徑(mm)2.86±0.352.92±0.270.575支架內(nèi)最小管腔直徑(mm)2.09±0.282.22±0.300.179支架內(nèi)管腔狹窄率(%)26.63±5.7124.12±5.510.157晚期管腔丟失(mm)0.27±0.110.31±0.120.282二次再狹窄率[例(%)]5(21.7)3(13.0)0.699

2.4 2組患者術(shù)后隨訪主要不良心血管事件(MACE)分析 2組患者主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、靶血管血運重建(TVR)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)等無明顯差異。見表4。

表4 術(shù)后隨訪主要不良心血管事件 n=23，例

2.5 DCB組典型病例 患者男，55歲，既往2年前行前降支PCI，此次入院再發(fā)心絞痛，冠脈造影示支架內(nèi)再狹窄，應(yīng)用DCB治療。見圖1。

圖1典型病例藥物涂層球囊治療前后冠脈造影影像;A 左冠脈前降支近端90%支架內(nèi)再狹窄；B 藥物球囊植入中；C 藥物球囊植入術(shù)后即刻；D 10個月冠脈造影復(fù)查結(jié)果

3 討論

隨著經(jīng)皮冠脈介入技術(shù)及器械的進(jìn)展，尤其是DES的出現(xiàn)極大的降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)病率，減少了主要不良心血管事件的發(fā)生。盡管其安全性和有效性得到了提升，但支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成，以及由此引發(fā)的心絞痛、心肌梗死、再次血運重建仍是目前臨床關(guān)注的熱點[8]。

目前臨床上治療冠脈支架內(nèi)再狹窄的方案有支架再次置入(DES)、球囊擴(kuò)張(切割球囊、DCB)、斑塊旋磨、斑塊旋切、準(zhǔn)分子激光冠狀動脈成型術(shù)等[8]。其中藥物洗脫支架的再置入是較為廣泛的一種方法，然而支架的再植入會使血管內(nèi)存在多個支撐層金屬鋼梁，引起冠脈血管壁順應(yīng)性下降，增加晚期支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險。藥物涂層球囊是一種在傳統(tǒng)球囊擴(kuò)張術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)，相比于藥物涂層支架，其有以下幾點優(yōu)勢：(1)抑制冠脈血管內(nèi)膜增生，避免支架再次置入，治療后無金屬殘留；(2)大大減少術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物應(yīng)用時間，降低治療成本，減少抗血小板藥物所致并發(fā)癥；(3)避免分支血流由于支架擠壓斑塊移位而阻塞，最大程度保留分支血管[9,10]。

先前國內(nèi)外有相關(guān)研究比較DCB與DES治療支架內(nèi)再狹窄臨床效果。PEPCAD Ⅱ研究是第一個頭對頭研究，比較第一代藥物涂層支架(Taxus)與紫杉醇涂層球囊(SeQuent Please)治療裸金屬支架所致ISR[11]。主要研究終點6個月晚期管腔丟失DES組要高于DCB組(0.38±0.61 mm vs 0.17±0.42 mm,P=0.03)，此外12個月MACE事件的發(fā)生率及再次血運重建率DES組也顯著高于DCB組。 一項研究長期隨訪結(jié)果(中位隨訪期3年)表明，治療支架內(nèi)再狹窄，DCB與DES相比，顯示出類似的療效和安全性，并且有較低的死亡風(fēng)險(HR:0.38；95%CI:0.17～0.87；P=0.02)[12]。正如預(yù)期的那樣，DCB療效也明顯優(yōu)于單純血管成型術(shù)[13]。PEPCAD China ISR研究表明在亞洲患者人群中，DCB治療ISR不劣于DES，在長達(dá)2年的隨訪中，DCB組全因死亡率及心肌梗死發(fā)生率低于DES組(3.7 vs 11.8%,P=0.03)[14]。然而，另一項多中心RCT研究—RIBS IV則給出了不同的研究結(jié)果，該研究比較了DCB與二代藥物洗脫支架治療DES致ISR的療效[15]。研究結(jié)果表明，DES組有著更好的臨床預(yù)后及隨訪影像結(jié)果。由此可見，臨床對DCB及DES治療ISR熟優(yōu)熟劣仍有一定爭議，并且上述研究大部分采用DCB與第一代DES做比較，目前臨床上DCB與新一代DES治療ISR臨床對比研究較少。

在本研究中我們通過研究46例支架內(nèi)再狹窄患者的治療策略，并對比其臨床療效并觀察其遠(yuǎn)期指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)雖然采用DCB策略治療ISR患者術(shù)后即刻最小管腔直徑小于DES組，即刻管腔狹窄率大于DES組，但是遠(yuǎn)期隨訪CAG結(jié)果顯示2組的支架內(nèi)最小管腔直徑并無統(tǒng)計學(xué)差異，二次再狹窄的發(fā)病率也無統(tǒng)計學(xué)差異，隨訪MACE事件2組亦無差別。這表明DCB治療ISR同樣安全有效，與第二代DES再次置入效果相當(dāng)。

本研究為單中心研究，樣本量小，隨訪時間短，有一定局限性。此外，本研究采用DCB為紫杉醇藥物球囊，所應(yīng)用支架為二代藥物洗脫支架。至于其他藥物涂層球囊及三代藥物洗脫支架尚待進(jìn)一步研究。