姜一鳴，耿巍，張旗，田祥

慢性心力衰竭（CHF）是由任何結構性和功能性心臟疾病導致心室充盈和射血功能受損而引起的一組臨床綜合征[1]，是嚴重影響人類健康的主要疾病之一，其住院病死率高達4.1%[2]。目前認為，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活在慢性心力衰竭的發(fā)病和預后方面具有重要意義，因此提出了能夠改善預后的心衰治療的“金三角”方案[3]，但即便如此，仍有50%的患者在確診后5年內(nèi)死亡。因此，開發(fā)更有效的新型藥物迫在眉睫。沙庫巴曲纈沙坦作為一種新型抗心力衰竭藥物，是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），可在抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的同時，抑制腦啡肽酶催化降解內(nèi)源性利鈉肽[4]，進而擴張血管，降低心臟前后負荷，改善心室重構。2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》提出ARNI藥物盡早使用可進一步改善心衰患者預后，但目前關于沙庫巴曲纈沙坦臨床應用的報道較少。本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦治療CHF患者的臨床效果，為臨床治療CHF提供理論指導，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017年12月～2018年12月就診于保定市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科的98例慢性心力衰竭患者為研究對象。參照2014版《中國心力衰竭診斷和治療指南》為診斷標準。依據(jù)紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級標準評估本次治療前后心衰患者心功能分級。采用隨機數(shù)字表法將98例研究對象分為沙庫巴曲纈沙坦組（觀察組，n=47）和鹽酸咪達普利組（對照組，n=51）。其中，觀察組，男性34例，女性13例；年齡54～74歲，平均年齡（63.40±6.21）歲。對照組，男性37例，女性14例；年齡52～74歲，平均年齡（64.37±7.07）歲。兩組基本資料相比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①符合慢性心力衰竭診斷標準；②NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；③血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平≥450 pg/ml；④同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：①既往有血管性水腫；②癥狀性低血壓，收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③隨機血清鉀＞5.5 mmol/L；④腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；⑤心臟瓣膜病、心包疾病、限制性或肥厚梗阻性心肌病、急性心肌炎、肺源性心臟病及復雜先天性心臟病引起的慢性心力衰竭和可引起心力衰竭臨床表現(xiàn)的非心臟疾病患者；⑥對血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、沙庫巴曲纈沙坦等藥物過敏者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 方法觀察組與對照組均予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括休息、限鹽及采用利尿劑、強心藥物、擴血管藥物、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯治療等。觀察組患者在常規(guī)抗心力衰竭治療方案基礎上給與沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20170344），起始劑量為50 mg/次，2/d。根據(jù)患者耐受情況，本品劑量應每2至4周倍增一次，直至達到200 mg/次，2/d的目標維持劑量。如既往應用ACEI類藥物，需停藥 36 h進行藥物洗脫后加用沙庫巴曲纈沙坦。對照組在常規(guī)抗心力衰竭治療方案基礎上給與加用鹽酸咪達普利（天津田邊制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030733），起始劑量為5～10 mg/次，1/d。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 評估指標及療效評價標準兩組患者分別于治療前、開始治療后1個月及持續(xù)治療后6個月采空腹肘靜脈血檢測血漿NT-proBNP及血清高敏肌鈣蛋白（hs-TnT）水平，行超聲心動圖檢測左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心房內(nèi)徑（LA）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），行6分鐘步行實驗（6-MWT）評價患者運動耐力。顯效：心衰癥狀消失，心功能改善2級及以上；有效：臨床癥狀有所減輕，心功能提升1級；無效：心功能無改善甚至加重，臨床癥狀及體征無明顯改善，加重甚至出現(xiàn)死亡。

1.4 統(tǒng)計方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；各組治療前后的比較應用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析（GLM-Repeated Measures），組間兩兩比較用LSD法。計數(shù)資料采用例數(shù)（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較治療前，觀察組與對照組在年齡、性別比例、NYHA分級及原發(fā)病病因比例等方面比較，差異均沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 治療前后心功能及血液相關指標比較治療前，觀察組和對照組在血漿NT-proBNP、血清hs-TnT、LVEF、LA、LVEDD、6-MWT等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

在治療1個月時，兩組患者LVEF、6-MWT均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者血漿NTproBNP、血清hs-TnT均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者間LA、LVEDD與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且兩組間LA、LVEDD比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者基線資料比較

治療6個月時，兩組患者LVEF、6-MWT較治療前及治療1個月時均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；血漿NTproBNP、血清hs-TnT、LA、LVEDD較治療前及治療1個月時均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前、后血相關指標及心功能指標情況（±s）

表2 兩組患者治療前、后血相關指標及心功能指標情況（±s）

注：NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體；LVEF：左室射血分數(shù)；LA：左心房內(nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；6-MWT：6 min步行試驗；hs-TnT：高敏肌鈣蛋白T；與治療前比較，aP＜0.05；與治療1個月時比較，bP＜0.05；與同時間段對照組比較，cP＜0.05

項目 對照組（n=51） 觀察組（n=47） t值 P值NT-proBNP（pg/ml） 治療前 6485.8±4988.66 6539.84±5364.29 0.052 0.959 1個月 4617.10±2778.99a 3403.94±2996.79ac -2.079 0.040 6個月 2647.96±1697.41ab 1821.97±1626.01abc -2.456 0.016 LVEF（%） 治療前 37.07±8.72 36.37±6.57 -0.446 0.656 1個月 39.85±9.15a 43.33±7.04ac 2.093 0.039 6個月 42.47±9.74ab 46.32±7.32abc 2.194 0.031 LA（mm） 治療前 41.80±4.70 42.26±6.08 0.422 0.674 1個月 41.77±4.71 42.23±6.05 0.423 0.673 6個月 39.25±4.81ab 37.00±5.89abc -2.075 0.041 LVEDD（mm） 治療前 62.85±7.10 63.00±7.23 0.100 0.921 1個月 62.83±7.10 62.96±7.18 0.093 0.926 6個月 58.47±6.54ab 55.67±6.45abc -2.134 0.035 6-MWT（m） 治療前 191.33±28.75 183.26±23.81 -1.508 0.135 1個月 279.78±36.67a 297.23±38.10ac 2.310 0.023 6個月 419.78±54.97ab 452.43±65.65abc 2.676 0.009 hs-TnT（pg/ml） 治療前 338.36±427.93 333.00±253.26 -0.075 0.941 1個月 234.18±299.13a 139.04±127.45ac -2.076 0.042 6個月 130.20±170.52ab 75.82±65.86abc -2.113 0.038

2.3 兩組患者治療6個月時臨床療效比較觀察組患者治療6個月時的臨床總有效率為93.62%，明顯高于對照組74.51%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療后6個月的臨床療效比較（n，%）

2.4 不良反應發(fā)生情況比較治療期間，對照組出現(xiàn)低血壓3例，干咳4例，無頭暈現(xiàn)象，不良反應發(fā)生率為13.73%；觀察組患者有4例出現(xiàn)低血壓，干咳1例，頭暈1例，不良反應發(fā)生率為12.77%。兩組患者出現(xiàn)的上述不良反應癥狀均較輕，經(jīng)藥物減量或停藥1 d后均恢復正常，后繼續(xù)藥物治療。兩組均無高鉀血癥、腎功能不全、血管性水腫等出現(xiàn)。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應情況比較（n，%）

3 討論

近年來，慢性心力衰竭的治療由傳統(tǒng)方式逐漸向降低心肌負荷、延緩心室重塑的“神經(jīng)-內(nèi)分泌”模式轉變。鹽酸咪達普利作為ACEI類藥物的一種，具有選擇性高、作用時間長、價格低廉的優(yōu)點，進入人體后轉換為活性產(chǎn)物咪達普利拉[5]，阻斷血管緊張素（Ang）Ⅰ轉換為AngⅡ，提高緩激肽水平，從而擴張血管，發(fā)揮減輕心臟負荷、改善心臟舒張功能的作用。沙庫巴曲纈沙坦是一種鹽復合物晶體，其中沙庫巴曲作為一種前體藥物，在肝臟酶的作用下代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，抑制腦啡肽酶催化降解利鈉肽[6]，故本品能同時調(diào)控利鈉肽系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，在抑制血管緊張素的同時，能夠加強利鈉肽水平升高帶來的保護作用，其效果較任何單一成分治療效果佳。

腦鈉肽（BNP）與NT-proBNP同屬于利鈉肽家族成員，因患者血BNP水平易受實驗藥物影響[7]，難以應用BNP水平準確評價心功能情況[8]。相比，NT-proBNP作為無活性的前體物質，具有敏感性高、半衰期長的優(yōu)點[9]，其在血液中的濃度不受實驗藥物影響，故本實驗選用血漿NT-proBNP水平作為心力衰竭的診斷及治療效果評估的重要指標。結果顯示，應用沙庫巴曲纈沙坦治療后，血漿NT-proBNP較鹽酸咪達普利組改善更顯著。超聲心動圖作為評價心臟結構和功能最簡便、易操作的檢查手段，在臨床上廣泛應用。本試驗結果顯示，在治療后1月時，觀察組與對照組比較LA、LVEDD無明顯差別，但在治療后6月時，觀察組LA、LVEDD、LVEF較對照組均有明顯改善。6-MWT作為反映運動耐量的評價指標，具有耐受性好、可重復性強、簡單安全的優(yōu)點[10]。近年，美國心臟病學會和歐洲心臟病學會也分別將6-MWT作為心衰診斷和治療指南中心功能評估的重要指標，認可其在CHF評估中的價值。本實驗表明，應用沙庫巴曲纈沙坦治療的患者，6-MWT較應用鹽酸咪達普利患者改善更為明顯。

肌鈣蛋白是心肌損傷的標志物。有文獻證實，慢性心衰患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療6月后，肌鈣蛋白I水平較基線值下降47.05%，而對照組則保持穩(wěn)定。為探討血清肌鈣蛋白水平是否可作為評價沙庫巴曲纈沙坦治療效果及預后的指標，本實驗在用藥前、后分別測定高敏肌鈣蛋白T水平，結果顯示，觀察組高敏肌鈣T蛋白水平較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），為hs-TnT作為CHF患者治療療效及預后評估提供了新的證據(jù)。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦對于慢性心力衰竭患者改善心功能、提高運動耐力效果顯著，療效優(yōu)于鹽酸咪達普利，且具有良好的安全性。本研究的不足之處在于，此藥物的臨床應用尚不廣泛，入選的病例數(shù)相對較少，未來需擴大樣本量，延長隨訪時間，來開展更加嚴謹?shù)呐R床隨機對照試驗進一步證實。