陳謹(jǐn)，徐然，趙東，杜濤

（漢佛萊醫(yī)藥顧問(wèn)有限公司，馬里蘭州 柏賽斯塔 20817）

在過(guò)去的30 年中，全球的經(jīng)濟(jì)、政治、自然環(huán)境都發(fā)生了巨大的變化，也對(duì)公共衛(wèi)生領(lǐng)域提出了前所未有的挑戰(zhàn)。1984 年當(dāng)美國(guó)國(guó)立過(guò)敏和傳染病研究所所長(zhǎng)弗奇博士在世界地圖上標(biāo)示傳染性疾病的發(fā)生時(shí)，全球僅有艾滋?。ˋIDS）這一種新發(fā)傳染性疾病。直至2017 年，這張地圖已經(jīng)布滿大大小小的傳染性疾病的爆發(fā)點(diǎn)，其中包括中東呼吸綜合征（MERS）、高致病性禽流感（HPA2）、寨卡病毒?。╖VD）、埃博拉出血熱（Ebola hemorrhagic fever）、H7N9 禽流感、甲型H1N1 流感，以及嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）等等[1]。每一種疾病都來(lái)勢(shì)洶洶，人類又束手無(wú)策。另一方面，受全球氣候變暖影響，各類自然災(zāi)害給公共衛(wèi)生領(lǐng)域帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)，生物、化學(xué)、放射性/核方面的恐怖襲擊威脅也成為公共衛(wèi)生考慮的重要議題。面對(duì)日益增加的各類公共衛(wèi)生威脅，美國(guó)政府非常重視對(duì)此類事件的防范和應(yīng)對(duì)。早在克林頓政府時(shí)期，美國(guó)就開(kāi)始了立法程序，在法律和政策上為相關(guān)政府職能機(jī)構(gòu)提供法理和政策支持，同時(shí)也規(guī)范各職能部門在公共衛(wèi)生緊急事件中的角色和工作內(nèi)容，協(xié)同政府和社會(huì)各界的資源整合。

應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生威脅是一個(gè)集危機(jī)管理、緊急事件防范和應(yīng)對(duì)、資源整合、人員培訓(xùn)等諸多因素的系統(tǒng)工程，其中醫(yī)療應(yīng)對(duì)產(chǎn)品（medical countermeasure，MCM）的使用則處于這一工程的核心地位。美國(guó)FDA 是美國(guó)衛(wèi)生和公眾服務(wù)部（HHS）直屬機(jī)構(gòu)，在應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生緊急事件中，擔(dān)負(fù)著保障MCM 的安全性、有效性和可靠性的重要職能，保護(hù)美國(guó)公眾免受公共衛(wèi)生威脅。本文從MCM 的角度，簡(jiǎn)介FDA 對(duì)公共衛(wèi)生緊急事件的防范和應(yīng)對(duì)措施，以期對(duì)我國(guó)相關(guān)產(chǎn)品的評(píng)審、監(jiān)管和使用有所借鑒。

MCM 是由FDA 監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品，包括生物制品、藥品和醫(yī)療器械，用于應(yīng)對(duì)恐怖襲擊引起的生物、化學(xué)、放射性/核威脅或自然發(fā)生的新發(fā)疾病引起的公共衛(wèi)生威脅，該類產(chǎn)品主要用于診斷、預(yù)防、保護(hù)或治療由上述威脅引起的疾病。

1 醫(yī)療應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的相關(guān)立法

早在20 世紀(jì)90 年代，美國(guó)政府開(kāi)始通過(guò)立法程序來(lái)發(fā)展和儲(chǔ)備應(yīng)對(duì)生物威脅的MCM。2001 年“9·11”恐怖襲擊之后，美國(guó)政府加快了應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生緊急事件的相關(guān)立法，這些立法的核心都與促進(jìn)MCM 的研發(fā)、評(píng)審、授權(quán)使用相關(guān)，以期可以防范、應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生緊急事件。表1 對(duì)這些相關(guān)法律進(jìn)行了簡(jiǎn)單的梳理。

2 醫(yī)療應(yīng)對(duì)產(chǎn)品激勵(lì)政策

在上述一系列法律框架下，F(xiàn)DA 制定了相關(guān)的審評(píng)審批機(jī)制、內(nèi)部流程和技術(shù)指南，以促進(jìn)MCM 的研發(fā)，加快審批程序，以期相關(guān)產(chǎn)品在公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)下可以被迅速提供給公眾。FDA 支撐上述目標(biāo)的三大策略是：①給予MCM 以及相關(guān)技術(shù)最高程度的評(píng)審優(yōu)先權(quán)；②推動(dòng)評(píng)審MCM 的監(jiān)管科學(xué)進(jìn)步；③為有效對(duì)公共衛(wèi)生需求作出反應(yīng)，進(jìn)一步完善技術(shù)指南并加強(qiáng)與開(kāi)發(fā)者的溝通。

2.1 提升評(píng)審優(yōu)先權(quán)

FDA 在醫(yī)療產(chǎn)品的評(píng)審中有4 種快速評(píng)審程序，分別是快速通道、優(yōu)先評(píng)審、加速批準(zhǔn)和突破性療法。MCM 在評(píng)審過(guò)程中可以使用這些快速評(píng)審程序。另外，針對(duì)MCM，F(xiàn)DA 也有一些特別條款。其中，值得注意的是根據(jù)2016 年《21 世紀(jì)治愈法案》，F(xiàn)DA 建立了一個(gè)新的優(yōu)先評(píng)審機(jī)制。這個(gè)被稱為“重大威脅MCM 優(yōu)先評(píng)審”的政策，允許FDA 將優(yōu)先評(píng)審券授予符合要求的應(yīng)對(duì)重大威脅的MCM[2]。一旦FDA 作出優(yōu)先評(píng)審的認(rèn)定，F(xiàn)DA 將在6 個(gè)月內(nèi)完成產(chǎn)品的上市申請(qǐng)?jiān)u估，而通常的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)審時(shí)間為10 個(gè)月。此外，該產(chǎn)品的申請(qǐng)人可以將這一優(yōu)先評(píng)審券使用于另一個(gè)未獲得優(yōu)先評(píng)審的待審產(chǎn)品。此優(yōu)先評(píng)審券可以通過(guò)市場(chǎng)進(jìn)行轉(zhuǎn)讓，目前優(yōu)先評(píng)審券市場(chǎng)價(jià)值在1 億美元左右。FDA 期望評(píng)審優(yōu)先權(quán)的提升、評(píng)審時(shí)間的縮短以及優(yōu)先評(píng)審券的增值，可以鼓勵(lì)更多此類產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。

2.2 監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展

MCM 在開(kāi)發(fā)過(guò)程中常伴隨出現(xiàn)一些獨(dú)特、復(fù)雜的監(jiān)管科學(xué)挑戰(zhàn)。例如生物、化學(xué)、放射性/核威脅這一類高危威脅并不會(huì)自然發(fā)生，應(yīng)對(duì)此類威脅的醫(yī)療產(chǎn)品因?yàn)榉N種原因無(wú)法進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)，無(wú)法直接證明其有效性。鑒于這種不同于傳統(tǒng)醫(yī)療產(chǎn)品的情況，F(xiàn)DA 近年來(lái)一直在執(zhí)行MCM 倡導(dǎo)計(jì)劃（MCM Initiative Program，MCMi），目的在于通過(guò)發(fā)展新的工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法來(lái)評(píng)估MCM 的安全性、有效性、質(zhì)量和性能，幫助將尖端科技轉(zhuǎn)化為安全有效的MCM。在此計(jì)劃的框架內(nèi)，F(xiàn)DA 建立了廣泛穩(wěn)固的內(nèi)部和外部合作，主要的研究領(lǐng)域如下：①識(shí)別、發(fā)展和鑒定MCM，開(kāi)發(fā)新型的工具來(lái)評(píng)估安全性和有效性；②驗(yàn)證下一代基因測(cè)序體外診斷試劑盒；③開(kāi)發(fā)參照品；④評(píng)估產(chǎn)品性能、設(shè)計(jì)和應(yīng)急醫(yī)療設(shè)備（包括個(gè)人防護(hù)設(shè)備）的重復(fù)使用；⑤增強(qiáng)應(yīng)急防范和響應(yīng)能力；⑥提高M(jìn)CM 生產(chǎn)能力。

2.3 技術(shù)指南的更新和科學(xué)透明的交流溝通

FDA 十分重視技術(shù)指南的更新和溝通的公開(kāi)透明，為MCM 在內(nèi)的醫(yī)療產(chǎn)品提供合適的法規(guī)意見(jiàn)和支持。2018 財(cái)年，F(xiàn)DA 推出或更新了42 個(gè)涉及MCM 的指南文件。這些文件中不僅有直接指導(dǎo)MCM 開(kāi)發(fā)的指南，也有促進(jìn)MCM 開(kāi)發(fā)和可用性的指南。FDA 也建立了正式會(huì)議機(jī)制，MCM 申請(qǐng)人可以通過(guò)這項(xiàng)機(jī)制與FDA 進(jìn)行直接交流，咨詢監(jiān)管機(jī)構(gòu)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中的意見(jiàn)。根據(jù)FDA 的報(bào)告，2018 年度FDA 在三大中心與MCM 申請(qǐng)人召開(kāi)了超過(guò)100次的會(huì)議。在指南和會(huì)議之外，F(xiàn)DA 也通過(guò)其他渠道和產(chǎn)品申請(qǐng)人進(jìn)行溝通，如咨詢委員會(huì)會(huì)議、在線教程等。FDA 的積極行動(dòng)都將鼓勵(lì)MCM 的開(kāi)發(fā)。

在一系列產(chǎn)品激勵(lì)政策的行動(dòng)下，F(xiàn)DA 成績(jī)斐然，僅在2018 財(cái)年，F(xiàn)DA 一共批準(zhǔn)了28 個(gè)用于MCM，其中9 個(gè)藥品/生物制品，19 個(gè)醫(yī)療器械(包括體外診斷試劑盒)。

以用于治療天花的藥品TPOXX 為例，世界衛(wèi)生組織（WHO）雖然在1980 年即宣布天花已經(jīng)絕跡，但是長(zhǎng)久以來(lái)各國(guó)政府仍然擔(dān)心天花病毒被作為生物武器使用，而由于開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物的成本較高，潛在經(jīng)濟(jì)收益又非常有限，企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足，美國(guó)政府通過(guò)一系列評(píng)審激勵(lì)鼓勵(lì)研究。2018 年SIGA Technologies Inc 的產(chǎn)品TPOXX 獲批上市。在整個(gè)評(píng)審過(guò)程中，該藥成功獲得了快速通道和優(yōu)先評(píng)審，整個(gè)新藥申請(qǐng)（NDA）的評(píng)審時(shí)間僅為7 個(gè)月左右，并且還獲得了重大威脅MCM 優(yōu)先評(píng)審券[3]。2018年11 月，SIGA 即以8 000 萬(wàn)美元的價(jià)格將此評(píng)審券出售給禮來(lái)公司。此外，TPOXX還被授予孤兒藥認(rèn)證，因此在稅收和其他方面TPOXX 也可享受一些優(yōu)惠。

另外一個(gè)產(chǎn)品，針對(duì)埃博拉病毒的疫苗Ervebo在2019 年12 月獲批。該疫苗由美國(guó)默克公司研發(fā)，評(píng)審過(guò)程中不僅獲得了“熱帶病優(yōu)先評(píng)審券”，還獲得了突破性療法認(rèn)定。這些快速評(píng)審程序的使用，使得FDA 和默克在研發(fā)和評(píng)審過(guò)程緊密合作，整個(gè)評(píng)審時(shí)間不到6 個(gè)月[4]。

3 醫(yī)療應(yīng)對(duì)產(chǎn)品緊急授權(quán)使用

公共衛(wèi)生重大威脅出現(xiàn)時(shí)，F(xiàn)DA 也肩負(fù)著將MCM 快速推向公眾、發(fā)揮作用的職責(zé)。以下將從法律、法規(guī)和幾次重大疫情中FDA 緊急授權(quán)使用MCM 的案例這幾個(gè)方面進(jìn)行介紹。

3.1 法案解讀

3.1.1 《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第564 節(jié)

FD&C Act 第564 節(jié)由2004 年《生物盾牌計(jì)劃法案》修訂而成，并由2013 年《大流行和全方位災(zāi)害準(zhǔn)備再授權(quán)法案》、2016 年《21 世紀(jì)治愈法案》和2017 年《公共法115-92》進(jìn)一步修訂而成。

FD＆C Act 第564 節(jié)規(guī)定了EUA 的要求：①確認(rèn)存在緊急情況；②宣布進(jìn)入緊急狀態(tài)；③符合FDA 的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)[5]。確認(rèn)緊急狀態(tài)，實(shí)施EUA 必須基于如下幾種情況之一：①國(guó)土安全部部長(zhǎng)分析認(rèn)定國(guó)內(nèi)出現(xiàn)國(guó)內(nèi)緊急狀態(tài)，或者出現(xiàn)緊急狀態(tài)的可能性很大，生物、化學(xué)、放射性/核襲擊風(fēng)險(xiǎn)增加；②國(guó)防部（DoD）部長(zhǎng)分析認(rèn)定出現(xiàn)軍事緊急狀態(tài)，或者出現(xiàn)緊急軍事?tīng)顟B(tài)的可能性很大，生物、化學(xué)、放射性/核襲擊的風(fēng)險(xiǎn)增加；③衛(wèi)生部長(zhǎng)分析認(rèn)定國(guó)內(nèi)將處于或正處于根據(jù)美國(guó)《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（Public Health Service Act， PHS Act）第247d 條所包含的那些影響國(guó)家安全的公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)，包括受到特定1 種或多種生物、化學(xué)、放射性/核襲擊的風(fēng)險(xiǎn)增加，或出現(xiàn)這些物質(zhì)引起的特定疾病和狀況。

如果緊急狀態(tài)已經(jīng)確認(rèn)存在，基于FD＆C Act第564 節(jié)，美國(guó)衛(wèi)生和公眾服務(wù)部部長(zhǎng)可以聲明EUA的使用[4]。FDA被要求公布每一項(xiàng)EUA的通告。在決定宣布緊急狀態(tài)時(shí)，美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長(zhǎng)審查提交的EUA 信息，并可咨詢EUA 工作組的聯(lián)邦官員[6]。一個(gè)緊急聲明可以支持多個(gè)EUA[7]。

當(dāng)美國(guó)衛(wèi)生和公眾服務(wù)部部長(zhǎng)宣布緊急狀態(tài)的EUA 使用聲明后，F(xiàn)DA 專員與國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和疾病控制和預(yù)防中心（CDC）商討（根據(jù)緊急情況而決定是否可行），并根據(jù)會(huì)議法規(guī)和其他標(biāo)準(zhǔn)簽發(fā)EUA（見(jiàn)圖1）。

圖 1 緊急使用授權(quán)的操作程序Figure 1 Operation procedures of EUA

3.1.2 《醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)指南》

美國(guó)醫(yī)療產(chǎn)品EUA 由美國(guó)國(guó)會(huì)于2004 年建立，作為《生物盾牌計(jì)劃法案》的一部分，通過(guò)對(duì)FD＆C Act 進(jìn)行修訂，增加第564 節(jié)，宣布當(dāng)面對(duì)與美國(guó)公眾或軍隊(duì)受到攻擊的風(fēng)險(xiǎn)加重有關(guān)的緊急狀態(tài)時(shí)，F(xiàn)DA 局長(zhǎng)可以授權(quán)使用未經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品或已獲批醫(yī)藥產(chǎn)品用于未經(jīng)批準(zhǔn)的用途。

FDA 于2007 年7 月公布《醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)指南》（Emergency Use Authorization of Medical Products and Related Authorities），建立了EUA 的操作程序[8]。在應(yīng)對(duì)2009 年甲型H1N1 流感之前，F(xiàn)DA 只發(fā)布過(guò)2 個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)品EUA，其一是用于預(yù)防吸入性炭疽熱的藥品，其二是2008 年發(fā)布的用于郵寄模式的抗生素緊急使用套裝。2016 年頒布的《21世紀(jì)治愈法案》和2013 年P(guān)AHPRA 修訂了FD＆C Act 第564 節(jié)，進(jìn)一步完善了EUA。

在FDA 的內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)，由局長(zhǎng)辦公室和首席科學(xué)家作為主導(dǎo)，協(xié)調(diào)反恐和新發(fā)威脅辦公室、生物制品評(píng)審和研究中心（CBER）、藥品評(píng)審和研究中心（CDER）以及設(shè)備儀器與放射健康中心（CDRH）共同應(yīng)對(duì)緊急狀態(tài)。FDA 局長(zhǎng)在與NIH 和CDC 討論后，由FDA 最終發(fā)布EUA。

EUA 不要求醫(yī)藥產(chǎn)品位于特定的研發(fā)階段。已上市的藥品未經(jīng)批準(zhǔn)相關(guān)適應(yīng)證，未上市藥品處于臨床試驗(yàn)階段或完成臨床試驗(yàn)后的NDA 階段均可申請(qǐng)EUA。潛在的EUA 產(chǎn)品包括藥品、生物制品（如疫苗、血液制品和生物療法）和器械（如體外診斷試劑）。

FDA 會(huì)根據(jù)多種因素來(lái)建立申請(qǐng)的審查優(yōu)先級(jí)，其中包括：臨床疾病或狀況的嚴(yán)重性和發(fā)生率；產(chǎn)品的公共衛(wèi)生需求以及其他潛在MCM 的安全性和有效性；急需治療的緊急情況；有關(guān)產(chǎn)品在預(yù)防、治療或診斷疾病方面安全有效信息的可用性和充分性；具有能夠確保國(guó)家的安全的潛在作用。

EUA 的申請(qǐng)人首先應(yīng)該通過(guò)pre-EUA 的途徑與FDA 進(jìn)行所需數(shù)據(jù)和信息的溝通，并通過(guò)EUA遞交的形式提交其正式請(qǐng)求，包括參考FDA 先前已審查過(guò)的Pre-EUA 申請(qǐng)，并要求通過(guò)相同程序簽發(fā)EUA。在衛(wèi)生部根據(jù)FD&C Act 第564 條發(fā)布EUA聲明之前，申請(qǐng)者不應(yīng)提交正式的EUA 正式請(qǐng)求。如果FDA 以防備為目的確需簽發(fā)EUA，也需由衛(wèi)生部評(píng)估并授權(quán)。FDA 通常在整個(gè)EUA 流程中都與衛(wèi)生部和其他相關(guān)政府部門密切協(xié)調(diào)，包括需要發(fā)布EUA 聲明以及與聯(lián)邦政府組織間就EUA 進(jìn)行任何協(xié)商[5]。通常情況下，正式簽發(fā)EUA 的申請(qǐng)會(huì)從Pre-EUA 的FDA 反饋中受益。

EUA 的申請(qǐng)人應(yīng)通過(guò)EUA 遞交的形式提交其正式請(qǐng)求，包括參考FDA 先前已審查過(guò)Pre-EUA申請(qǐng)，并要求通過(guò)相同程序簽發(fā)EUA。通常，EUA提交中的數(shù)據(jù)和其他信息在此之前應(yīng)該已經(jīng)由FDA通過(guò)Pre-EUA 審閱，并受益于FDA 與申請(qǐng)者在Pre-EUA 過(guò)程中的溝通和反饋。

如果情況允許，且通過(guò)Pre-EUA 的互動(dòng)可以提供足夠的信息供FDA 事先審核，則FDA 會(huì)迅速發(fā)布EUA。通常，F(xiàn)DA將視具體情況，并根據(jù)產(chǎn)品介紹、產(chǎn)品之前的申請(qǐng)狀態(tài)、緊急或潛在緊急狀態(tài)的性質(zhì)、申請(qǐng)EUA 的機(jī)構(gòu)和組織以及當(dāng)前的工作量來(lái)確定審查和下一步行動(dòng)的時(shí)間表。

FDA 局長(zhǎng)（或其指定人員）將簽署授權(quán)MCM的正式信函，其中包括授權(quán)產(chǎn)品及其用途的說(shuō)明、該產(chǎn)品的任何禁忌證、授權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)、授權(quán)范圍、豁免某些要求（如果適用）以及授權(quán)使用的任何條件。授權(quán)的EUA 將由簽署的授權(quán)書和任何隨附的授權(quán)材料（例如醫(yī)療保健專業(yè)人員的情況說(shuō)明書、接收者的情況說(shuō)明書、使用說(shuō)明等）組成[9]。

FDA 通常期望EUA 產(chǎn)品按照cGMP 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行合規(guī)生產(chǎn)、存儲(chǔ)和分發(fā)；但是，在考慮到具體情況和任何其他提議的方法后，可以根據(jù)具體情況在EUA 中授予限制或豁免[5]。

在緊急情況下，F(xiàn)DA 可以在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)放棄部分分發(fā)要求。例如，針對(duì)大規(guī)模緊急響應(yīng)的操作，為了盡快分發(fā)MCM 以保護(hù)公眾健康，可能會(huì)要求大量人員在集中位置或非傳統(tǒng)衛(wèi)生保健設(shè)置的位置（通常稱為“分配點(diǎn)”）接收醫(yī)療產(chǎn)品。在這種情況下，要求每個(gè)人在接受EUA 授權(quán)的產(chǎn)品之前與持執(zhí)照的執(zhí)業(yè)者進(jìn)行配合可能不切實(shí)際。

FDA 可能會(huì)基于觸發(fā)EUA 的生物、化學(xué)、放射性/核威脅緊急情況而豁免其適用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略（REMS）要求。如果確定豁免，則該豁免可適用于所有REMS 要素。

當(dāng)EUA 聲明被終止后，基于該聲明發(fā)布的所有EUA 將不再有效。EUA 聲明于以下日期中的較早者終止：美國(guó)衛(wèi)生和公眾服務(wù)部認(rèn)為促成該聲明的情況已經(jīng)終止或是產(chǎn)品的批準(zhǔn)狀態(tài)改變，使產(chǎn)品的授權(quán)使用不再是未獲批狀態(tài)。

3.1.3 《試驗(yàn)用藥品擴(kuò)大使用指南》

1987 年，美國(guó)FDA 建立研究用藥品擴(kuò)大使用的監(jiān)管途徑，允許重癥或晚期患者在臨床試驗(yàn)之外有機(jī)會(huì)獲得研究性藥品以治療疾病。2009 年8 月，美國(guó)FDA 進(jìn)一步對(duì)法規(guī)進(jìn)行了修訂，明確了研究用藥擴(kuò)大使用的規(guī)范流程。2016 年6 月，美國(guó)FDA頒布了相關(guān)指南文件：《以治療為目的的試驗(yàn)用藥品同情使用相關(guān)問(wèn)題解答指南》（Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use: Questions and Answers Guidance for Industry）、《單個(gè)患者拓展使用申請(qǐng)》（Individual Patient Expanded Access Applications）和《有關(guān)試驗(yàn)用藥品收費(fèi)的相關(guān)問(wèn)題指南》（Charging for Investigational Drugs under an IND: Questions and Answers），指南中對(duì)研究用藥品擴(kuò)大使用進(jìn)行了詳細(xì)的解釋和說(shuō)明。2016年12月，美國(guó)正式通過(guò)了《21 世紀(jì)治愈法案》，修訂了FD＆C Act，新增第561A 條“研究性藥品的拓展使用要求”條款。

根據(jù)美國(guó)2009 年發(fā)布的 《試驗(yàn)用藥品擴(kuò)大使用指南》，F(xiàn)DA 擴(kuò)大使用程序（也稱特許使用）是經(jīng)醫(yī)生提出申請(qǐng)，由FDA 授權(quán)批準(zhǔn)后，可以在某些特定的病人的治療中使用。且法規(guī)指出，如果在提交書面申請(qǐng)前，需對(duì)患者進(jìn)行緊急治療，F(xiàn)DA 允許在未提交書面申請(qǐng)的情況下擴(kuò)大藥物使用。FDA 審評(píng)員可通過(guò)電話允許緊急情況下使用藥物。

當(dāng)滿足以下所有條件時(shí)，醫(yī)生可能決定通過(guò)個(gè)例患者緊急研究用新藥（EIND）申請(qǐng)（見(jiàn)表2）來(lái)請(qǐng)求使用某款研究用產(chǎn)品：①患者患有嚴(yán)重的疾病或狀況，或者其疾病或狀況立即威脅生命；②沒(méi)有替代療法或產(chǎn)品來(lái)診斷、監(jiān)測(cè)或治療該疾病或狀況；③無(wú)法將患者納入臨床試驗(yàn)；④潛在的患者利益大于治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)；⑤提供研究用醫(yī)療產(chǎn)品不會(huì)干擾可以用于支持醫(yī)療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)或銷售該治療適應(yīng)證的研究試驗(yàn)。

表 2 緊急研究用新藥申請(qǐng)遞交時(shí)間表Table 2 Submission timeline of EIND

表3 詳細(xì)地對(duì)比了EUA 產(chǎn)品、EIND 產(chǎn)品和一般情況下IND 產(chǎn)品和已上市藥品的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10]。EUA 和EIND 都是在緊急情況下的授權(quán)或批準(zhǔn)，但兩者在適用情形和使用范圍上有明顯區(qū)分。其中EUA 是在實(shí)際的或潛在的緊急狀態(tài)下對(duì)未獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品的使用及已獲批準(zhǔn)產(chǎn)品的未獲批準(zhǔn)用途的授權(quán)，而EIND 主要的適用情形主要為有嚴(yán)重疾病或立即危及生命的單一病人。因此，在緊急狀態(tài)下，如疾病爆發(fā)時(shí)，EUA 和EIND 會(huì)在不同適用范圍下對(duì)疫情的爆發(fā)有所緩解。而在正常狀態(tài)下，單一病人同樣可以通過(guò)EIND 授權(quán)而獲益。對(duì)于處方藥安全報(bào)告的要求、知情同意的簽署與否以及機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的申請(qǐng)時(shí)限，EUA 會(huì)有更寬泛的條件，而EIND 則需要遵守基本的IND 法規(guī)要求[10]。

表 3 EUA 產(chǎn)品、EIND 產(chǎn)品、IND 產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)比較Table 3 Comparison of criteria between EUA, EIND and IND products and those on the market

3.2 案例分析

在2009—2010 年應(yīng)對(duì)甲型H1N1 流感期間，F(xiàn)DA 發(fā)布了23 個(gè)產(chǎn)品的EUA，其中包括3 個(gè)抗病毒藥品，1 個(gè)個(gè)人呼吸防護(hù)裝置（N95 防護(hù)口罩）和19 個(gè)病毒診斷試劑。其中，3 個(gè)抗病毒藥品包括1 個(gè)未獲批準(zhǔn)藥品帕拉米韋靜脈注射液和2 個(gè)已批準(zhǔn)藥品但未獲批準(zhǔn)用途的磷酸奧司他韋（達(dá)菲）和扎米那韋。

磷酸奧司他韋是一種作用于神經(jīng)氨酸酶的特異性抑制劑，抑制流感病毒在人體內(nèi)的傳播以起到治療流行性感冒的作用。達(dá)菲于1999 年3 月遞交NDA 并于同年10 月獲得上市許可，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為出現(xiàn)癥狀不超過(guò)2 d 的成人流感，此外還被批準(zhǔn)治療1 歲以上流感癥狀不超過(guò)2 d 的兒童流感患者，且可以用于預(yù)防成人和年齡在13 歲及以上的青少年流感。達(dá)菲于2001 年10 月在中國(guó)獲批準(zhǔn)上市。2009 年H1N1 流感爆發(fā)，F(xiàn)DA 在該年10 月給予達(dá)菲EUA，擴(kuò)大其適應(yīng)證范圍，將達(dá)菲用于1 周歲以下患病兒童直至2010 年6 月EUA 結(jié)束。同年，達(dá)菲進(jìn)入WHO，并作為抗流感必需藥物列入“基本藥物”名單中，推薦各國(guó)按照該國(guó)人口的1/4 進(jìn)行藥品儲(chǔ)備。在甲型H1N1 流感的EUA 結(jié)束后的第3年，即2012 年12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)擴(kuò)大達(dá)菲適應(yīng)證，允許其用于流感癥狀不超過(guò)2 d 的2 周以上兒童的治療。

帕拉米韋注射劑是由BioCryst Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的用于治療流感的抗病毒產(chǎn)品。該產(chǎn)品也是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可單劑量靜脈或肌肉注射，用于治療急性或單純性流感；也可多劑量靜脈注射治療重癥流感。2009 年甲型H1N1 流感大流行期間，帕拉米韋仍在開(kāi)發(fā)階段，尚未獲得FDA 上市許可。BioCryst 在2008—2009 年間完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但結(jié)果顯示該藥對(duì)季節(jié)性流感效果不佳。與此同時(shí)，數(shù)項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在甲型H1N1 流感大流行的東亞地區(qū)開(kāi)展。2009 年4 月26 日，美國(guó)衛(wèi)生部因甲型H1N1 流感大流行，宣布進(jìn)入緊急狀態(tài)。2009 年10 月有報(bào)道顯示，8 位住院重癥病人接受了帕拉米韋注射治療，效果良好。2009 年10 月23 日，F(xiàn)DA授予帕拉米韋EUA。EUA 發(fā)布以前，臨床試驗(yàn)以外的病患只能通過(guò)EIND 使用帕拉米韋，而這種使用方式取決于廠商的意愿以及各方受理這種申請(qǐng)的能力。病人獲取該治療方案的效率不高。EUA 的發(fā)布使得全美范圍內(nèi)因甲型H1N1 流感住院患者可以便捷地獲得此項(xiàng)治療。EUA 發(fā)布之后，帕拉米韋使用直線攀升，其使用量是EUA發(fā)布前的38 ～ 48倍[11]。進(jìn)入2010 年，疫情逐漸消退，2010 年6 月23 日，美國(guó)衛(wèi)生部宣布緊急狀態(tài)結(jié)束，帕拉米韋的EUA 也相應(yīng)過(guò)期，臨床試驗(yàn)以外的患者不能再使用該藥。在2009 年10 月23 日至2010 年6 月23 日的8 個(gè)月中，1 274 名住院病人通過(guò)EUA 的方式接受了帕拉米韋靜脈注射治療，其中很多為危重病人，41%的病患需機(jī)械通氣[12]。雖然，在EUA 的使用中無(wú)法對(duì)帕拉米韋的安全性和有效性作充分評(píng)估，但其在甲型H1N1流感大流行期間提供了可能的治療手段，為挽救生命、保護(hù)公眾健康起到了積極作用。同時(shí)，這也是FDA 歷史上首次將EUA 授予一個(gè)未獲得上市批準(zhǔn)的研究用藥，對(duì)FDA 而言，在緊急狀況下的應(yīng)急行動(dòng)也是一次有益操練，提升了監(jiān)管機(jī)構(gòu)在緊急狀態(tài)下的反應(yīng)速度。整個(gè)疫情期間，美國(guó)衛(wèi)生部采購(gòu)了11 200 份供成年患者5 d 注射療程的藥品。

通過(guò)應(yīng)對(duì)2009 年的甲型H1N1 流感，F(xiàn)DA 在各個(gè)方面取得了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，包括通過(guò)藥品有效期延長(zhǎng)計(jì)劃（SLEP）緩解藥品短缺的問(wèn)題。SLEP 延長(zhǎng)了符合條件的藥品和其他聯(lián)邦儲(chǔ)備物資的有效期，該計(jì)劃由美國(guó)DoD 與FDA 合作管理[13]。其次，擴(kuò)展已獲批藥品的適應(yīng)證以及使用未獲批的藥品用來(lái)治療新型疾病以避免其爆發(fā)。另外，F(xiàn)DA 和CDC在應(yīng)對(duì)甲型H1N1流感的緊急事件中實(shí)現(xiàn)信息公開(kāi)，將所有發(fā)布的EUA 公開(kāi)供公眾閱覽。

4 醫(yī)療應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性評(píng)估

在公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)時(shí)，及時(shí)推出MCM 對(duì)降低疫情中的患病率和死亡率至關(guān)重要。另一方面，很多MCM 可能是第一次使用，也可能僅適用于當(dāng)下緊急狀況，而產(chǎn)品本身又很可能處于開(kāi)發(fā)早期階段，人們對(duì)其知之不多。同時(shí)，緊急狀態(tài)下受各種因素的限制，人們無(wú)法對(duì)所知不多的MCM 進(jìn)行詳盡評(píng)估。因此，MCM 的安全性和有效性評(píng)估不同于常規(guī)醫(yī)療產(chǎn)品。表4 對(duì)比了公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)和常規(guī)研發(fā)狀態(tài)時(shí)醫(yī)療產(chǎn)品評(píng)估的異同[14]。

表 4 公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)和常規(guī)研發(fā)狀態(tài)時(shí)醫(yī)療產(chǎn)品評(píng)估的比較Table 4 Comparison of medical product review under public health emergency and conventional R&D

一般而言，F(xiàn)DA 通常會(huì)對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品是否可以上市進(jìn)行嚴(yán)格的科學(xué)評(píng)估，確保上市產(chǎn)品的安全性和有效性，整個(gè)藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程嚴(yán)謹(jǐn)、資料詳盡。緊急狀態(tài)下，研究者不可能從容地展開(kāi)研究。更多的情況是研究者不得不在一個(gè)上市后的情境中去收集上市前的數(shù)據(jù)。以2009 年帕拉米韋的EUA 為例，F(xiàn)DA 安全性研究團(tuán)隊(duì)對(duì)EUA 期間采集的有關(guān)帕拉米韋的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳盡分析。由于EUA 期間的臨床應(yīng)用并不是傳統(tǒng)意義上的臨床試驗(yàn)，其目的也不是采集臨床數(shù)據(jù)，供安全性評(píng)估。EUA 期間，匯報(bào)至FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（ARES)中的不良事件是唯一的安全性數(shù)據(jù)。而且，臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料也不完整。這些資料的不完整性，妨礙了FDA 判斷不良事件是否與藥物相關(guān)。FDA 研究人員的結(jié)論是EUA 期間的數(shù)據(jù)并不能滿足安全性評(píng)估的需求，更多的信息須由正常的臨床試驗(yàn)采集[12]。2010 年6 月，帕拉米韋的EUA 過(guò)期，帕拉米韋繼續(xù)進(jìn)行常規(guī)臨床試驗(yàn)。2013 年帕拉米韋提交上市申請(qǐng)，2014 年最終在FDA 獲得上市許可，彼時(shí)BioCryst 已于2012 年底前完成了2 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

顯然，緊急狀態(tài)下MCM 的安全性和有效性評(píng)估仍然面臨很多挑戰(zhàn)。隨著科技和法規(guī)科學(xué)的進(jìn)步，F(xiàn)DA 也在積極支持和嘗試各種創(chuàng)新，例如建立哨兵首創(chuàng)項(xiàng)目（The Sentinel Initiative）、國(guó)家健康技術(shù)評(píng)估系統(tǒng)（The National Evaluation System for Health Technology）和移動(dòng)交互式設(shè)備實(shí)時(shí)申請(qǐng)平臺(tái)（The Real-Time Application for Portable Interactive Devices Platform）。這些基于電子健康數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)的基礎(chǔ)設(shè)施的建立，可能在未來(lái)為評(píng)估MCM 提供機(jī)會(huì)[14]。

5 醫(yī)療應(yīng)對(duì)產(chǎn)品供應(yīng)保障

兵馬未動(dòng)，糧草先行。只有保障MCM 的充足供應(yīng)，才能有力抗擊公共衛(wèi)生威脅。另一方面，穩(wěn)定正常的醫(yī)療產(chǎn)品市場(chǎng)也不容懈怠。因此，我們有必要了解一下FDA 如何來(lái)保障醫(yī)療產(chǎn)品供應(yīng)。

供應(yīng)鏈監(jiān)控：FDA 對(duì)于藥品供應(yīng)鏈一直都進(jìn)行著積極監(jiān)控。2019 年10 月，F(xiàn)DA 的CDER 在美國(guó)國(guó)會(huì)的證詞對(duì)MCM 的供應(yīng)鏈作了詳細(xì)說(shuō)明。FDA保有一個(gè)用于MCM 的藥品清單，用于應(yīng)對(duì)生物、化學(xué)、流感和放射性威脅。其中大部分藥品都有戰(zhàn)略儲(chǔ)備。為保證在緊急狀態(tài)下的充足供應(yīng)，F(xiàn)DA 會(huì)采取各種措施，例如對(duì)MCM 原料藥供應(yīng)商進(jìn)行上市后cGMP 檢查，確保這些廠商的生產(chǎn)資質(zhì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決可能的問(wèn)題。在公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)時(shí)，F(xiàn)DA 也會(huì)積極尋求工業(yè)界合作，確保醫(yī)療應(yīng)急品的生產(chǎn)和供應(yīng)。FDA 將密切監(jiān)控供應(yīng)鏈情況，主動(dòng)聯(lián)系醫(yī)藥和器械生產(chǎn)廠，確保醫(yī)療產(chǎn)品供應(yīng)鏈的安全，防止供應(yīng)鏈的斷裂或產(chǎn)品短缺。FDA 也將和各國(guó)和國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持信息通暢，及早了解任何影響供應(yīng)鏈的新情況的出現(xiàn)。如果醫(yī)療產(chǎn)品出現(xiàn)潛在短缺或供應(yīng)斷裂跡象，F(xiàn)DA 將會(huì)采取所有可能的措施，迅速反應(yīng)，減少上述情況對(duì)病人以及醫(yī)護(hù)人員的影響。例如，F(xiàn)DA 會(huì)和生產(chǎn)商密切合作增加產(chǎn)量，或加快評(píng)審可替代的供應(yīng)商產(chǎn)品。

藥品有效期延長(zhǎng)計(jì)劃：該措施使得美國(guó)政府機(jī)構(gòu)，如國(guó)防部、SNS 等機(jī)構(gòu)的儲(chǔ)備物資在穩(wěn)定性和質(zhì)量得以保證的前提下，延長(zhǎng)藥品的保質(zhì)期。在允許延長(zhǎng)藥品使用期限前，F(xiàn)DA 實(shí)驗(yàn)室人員將檢測(cè)這些藥品質(zhì)量。在2018 財(cái)政年度，F(xiàn)DA 給予了大約2 100 個(gè)批次MCM 的保質(zhì)期延長(zhǎng)。

戰(zhàn)略儲(chǔ)備：FDA 也和SNS 協(xié)同為公衛(wèi)緊急事件提供迅速充足的醫(yī)療物資供應(yīng)。儲(chǔ)備物資中未獲批的研究用藥或上市藥的未獲批適應(yīng)證的使用，需要FDA 的EUA。2009 年甲型H1N1 流感大流行期間，SNS 完成了史上最大規(guī)模的物資部署，在全美范圍內(nèi)分發(fā)了大約1 250 萬(wàn)個(gè)療程的抗病毒藥品（另外還有30 萬(wàn)個(gè)療程的抗病毒藥品用于美國(guó)以外地區(qū)），1 950 萬(wàn)套個(gè)人防護(hù)設(shè)備，8 500 萬(wàn)只N95 口罩，2 129 個(gè)療程的帕拉米韋針劑。SNS 中的儲(chǔ)備物資都預(yù)先包裝，一旦聯(lián)邦部署令下達(dá)，所需物資可以在12 h 以內(nèi)到達(dá)美國(guó)境內(nèi)任何地方[15]。

先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)：除了關(guān)注現(xiàn)有MCM 產(chǎn)能和儲(chǔ)備，F(xiàn)DA 也很關(guān)注新興、尖端生產(chǎn)技術(shù)在MCM 產(chǎn)能保障中的作用。FDA 認(rèn)識(shí)到以連續(xù)性生產(chǎn)為代表的先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)可以起到以下作用：①迅速提升疫苗和其他MCM 的產(chǎn)能；②縮短供應(yīng)鏈，提高制備能力的彈性；③加速產(chǎn)品開(kāi)發(fā)；④迅速提高包括細(xì)胞和基因療法在內(nèi)的新興療法的供應(yīng)；⑤為應(yīng)對(duì)藥品短缺提供新的工具。我們以流感疫苗為例了解先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)。流感病毒毒株多、變異快，每年季節(jié)流行時(shí)都有數(shù)種毒株同時(shí)存在，而年年又不同。因此，流感疫苗需當(dāng)年選取其中的3 ～ 4 個(gè)毒株進(jìn)行設(shè)計(jì)制備。通常流感疫苗的制備需要數(shù)月時(shí)間，因此毒株的選取需要更早。先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)在流感疫苗的生產(chǎn)中有以下優(yōu)勢(shì)：①使疫苗的制備更加接近流感季節(jié)，設(shè)計(jì)更有針對(duì)性的疫苗；②如果出現(xiàn)沒(méi)有預(yù)測(cè)到的變化時(shí)，及時(shí)更換毒株；③在大流行中更快地生產(chǎn)；④疫苗短缺時(shí)可以容易地提高產(chǎn)能。此外，對(duì)于3D 打印這類尖端生產(chǎn)技術(shù)，F(xiàn)DA 也十分關(guān)注。這些先進(jìn)技術(shù)的使用都可能在短時(shí)間內(nèi)大幅提高生產(chǎn)商的制備能力，從而保障供應(yīng)。

6 FDA 對(duì)公共衛(wèi)生緊急事件的防范和反應(yīng)

嚴(yán)重公共衛(wèi)生事件，無(wú)論是傳染性疾病的爆發(fā)、自然災(zāi)害的發(fā)生還是其他高危威脅，其發(fā)生發(fā)展都是一個(gè)快速變化的過(guò)程。FDA 作為醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，同時(shí)也監(jiān)管著MCM，在應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生緊急事件中擔(dān)負(fù)重要責(zé)任。該機(jī)構(gòu)通過(guò)以下方式，在短時(shí)間內(nèi)作出快速有效反應(yīng)，并做好長(zhǎng)遠(yuǎn)的防范和準(zhǔn)備。

6.1 制定緊急行動(dòng)計(jì)劃

為有效應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的緊急情況，F(xiàn)DA 自2014年起開(kāi)始制定《FDA 緊急行動(dòng)計(jì)劃》（FDA’s Emergency Operations Plan）[16]。該計(jì)劃書詳細(xì)地規(guī)定了緊急狀態(tài)下如何在FDA 內(nèi)部和其他部門間協(xié)調(diào)信息和資源。計(jì)劃書每年更新，力求行動(dòng)計(jì)劃可以準(zhǔn)確并符合當(dāng)前需求，保證FDA 整個(gè)機(jī)構(gòu)在緊急狀態(tài)中可以高效運(yùn)作，有效應(yīng)對(duì)各種威脅。

6.2 法律保障下的快速反應(yīng)

醫(yī)療產(chǎn)品是受到高度監(jiān)管的產(chǎn)品，每一種產(chǎn)品的上市，必須經(jīng)由FDA 全面科學(xué)評(píng)估，確保其安全性和有效性。但是公共衛(wèi)生緊急事件出現(xiàn)時(shí)，現(xiàn)有的醫(yī)療產(chǎn)品一般不能滿足需要。而公眾又急需合適產(chǎn)品來(lái)應(yīng)對(duì)緊急情況。為緊急應(yīng)對(duì)公共健康威脅，公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)宣布、EUA 等法律手段，允許FDA 將可能的MCM，包括在研產(chǎn)品或未獲批準(zhǔn)用途的產(chǎn)品，快速推向公眾，為積極應(yīng)對(duì)緊急事件提供必要手段。以此次新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情為例，從美國(guó)發(fā)現(xiàn)第1 例患者起1 個(gè)月內(nèi)FDA與相關(guān)部門的應(yīng)對(duì)措施見(jiàn)表5。

表 5 FDA 及相關(guān)部門應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒肺炎的措施Table 5 Countermeasures against COVID-19 taken by FDA and related government partners

6.3 積極尋求醫(yī)療產(chǎn)品工業(yè)界支持

在重大公共衛(wèi)生緊急事件中，美國(guó)政府會(huì)和工業(yè)界積極合作，確保MCM 的生產(chǎn)和供應(yīng)。FDA 將密切監(jiān)控供應(yīng)鏈情況，了解生產(chǎn)商產(chǎn)能或短期大量增產(chǎn)可能，確保正常醫(yī)療產(chǎn)品供應(yīng)，以及MCM 的供應(yīng)。另一方面，F(xiàn)DA 也和工業(yè)界建立合作伙伴關(guān)系，加快MCM 的開(kāi)發(fā)，幫助加快用于診斷、治療和預(yù)防該疾病所需的醫(yī)療產(chǎn)品的問(wèn)世，例如，在應(yīng)對(duì)COVID-19 中與賽諾菲、楊森的緊密合作。而此前在應(yīng)對(duì)埃博拉出血熱、SARS、MERS 等重大流行性疾病時(shí)，默克、葛蘭素史克、楊森、賽諾菲等大型藥企都曾積極參與。以公共衛(wèi)生緊急MCM 事業(yè)部（PHEMCE）為代表的美國(guó)政府部門十分了解與其他機(jī)構(gòu)的合作。PHEMCE 早在2010 年的總結(jié)中就提到，政府、科研機(jī)構(gòu)和藥企更好、更早、更持久的合作可以有效擴(kuò)大MCM 管線[17]。

6.4 鼓勵(lì)研發(fā)的法規(guī)政策

疫情當(dāng)中，F(xiàn)DA 采用EUA 的方式將MCM 快速推上“前線”。在疫情之外，F(xiàn)DA 更關(guān)注的是促進(jìn)安全有效的MCM 的問(wèn)世。FDA 會(huì)同衛(wèi)生部下屬PHEMCE，于2010 年開(kāi)啟了MCMi。這是FDA 內(nèi)跨審評(píng)中心的一個(gè)項(xiàng)目，目的在于加速開(kāi)發(fā)和使用安全有效的MCM，建立公共衛(wèi)生和安全反應(yīng)團(tuán)隊(duì)，發(fā)展MCM 法規(guī)科學(xué)，制定MCM 法律、法規(guī)和政策框架以及開(kāi)展人員培訓(xùn)[3]。2015 年西非埃博拉疫情期間，F(xiàn)DA 通過(guò)MCMi 支持了相關(guān)醫(yī)療產(chǎn)品的評(píng)審和法規(guī)科學(xué)的研究。2017 年該項(xiàng)目支持了H7N9禽流感的防范措施。

6.5 政府資金支持

PHEMCE 隸屬于美國(guó)衛(wèi)生部，是一個(gè)跨部委部門，監(jiān)管MCM 的科研、開(kāi)發(fā)、采購(gòu)、儲(chǔ)備，制定有效使用MCM 的計(jì)劃。PHEMCE 協(xié)調(diào)4 個(gè)部門[NIH、生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研發(fā)部（Biomedical Advanced Research and Development Authority）、SNS 和FDA]內(nèi)MCM 工作。在2017—2021 年間，該部門的預(yù)算高達(dá)240 億美元，主要公關(guān)方向有大流行性感冒（43 億美元）、絲狀病毒感染（包括埃博拉病毒）（16 億美元）、天花病毒感染（12 億美元）、化學(xué)威脅（12 億美元）、放射和核威脅（18 億美元）、廣譜抗微生物劑（35 億美元）、肉毒桿菌（3.8 億美元）、炭疽（20 億美元），以及其他項(xiàng)目（如寨卡病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒等）（26 億美元）[18]。在這些公共資金的支持下，部分科研產(chǎn)品已成功轉(zhuǎn)化為MCM。自2007 年， FDA 批準(zhǔn)38 個(gè)產(chǎn)品用于應(yīng)對(duì)生物、化學(xué)、放射性/核威脅和大規(guī)模流行性感冒[18]。而帕拉米韋在2009 年甲型流感大流行過(guò)去以后至2014 年獲得FDA 批準(zhǔn)上市前獲得了美國(guó)政府超過(guò)5 億美元的資助。最近，COVID-19 疫情爆發(fā)以來(lái)，衛(wèi)生部下屬生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研發(fā)部除了尋求和制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)疫苗的合作，也在積極尋找開(kāi)發(fā)診斷試劑的合作者，成功的合作者將得到75 萬(wàn)美元的政府資助。

6.6 長(zhǎng)期備“戰(zhàn)”

2017 年至今，美國(guó)衛(wèi)生部一共宣布了48 次公共衛(wèi)生緊急事件，其中新發(fā)事件32 次，16 次延長(zhǎng)緊急狀態(tài)[19]，每次緊急事件規(guī)模和原因不盡相同。這些大大小小的緊急事件操練了從地方到聯(lián)邦各級(jí)政府部門，使得各個(gè)部門可以協(xié)同工作，高效調(diào)動(dòng)整合各種資源。以FDA 為例，為應(yīng)對(duì)這些緊急事件，F(xiàn)DA 自2012 年批準(zhǔn)了121 個(gè)MCM，而自2005 年頒布了超過(guò)60 個(gè)EUA。長(zhǎng)期保持“戰(zhàn)時(shí)”狀態(tài)，充分鍛煉了應(yīng)急系統(tǒng)，積累了大量經(jīng)驗(yàn)，人員得到鍛煉，戰(zhàn)備物資儲(chǔ)備充分。一旦大疫情來(lái)臨時(shí)，整個(gè)系統(tǒng)可以有序作出反應(yīng)。

7 結(jié)語(yǔ)

2020 年的新冠肺炎疫情對(duì)于我國(guó)和全世界都是一次重大挑戰(zhàn)?？v觀最近100 年的世界歷史，以流行性傳染病為主要內(nèi)容的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)越來(lái)越高發(fā)。雖然我們可以通過(guò)采取禁止食用野生動(dòng)物的方式來(lái)減少動(dòng)物源性疾病的發(fā)生，但我們不是生活在孤島上，更多來(lái)源的傳染性疾病依然威脅著人類，特別是對(duì)于我國(guó)沿海人口密集的大中型城市，一旦有流行性傳染病的出現(xiàn)，將會(huì)迅速波及很大的人群。在此次抗擊新冠肺炎疫情的過(guò)程中不僅存在著早期預(yù)警措施滯后，也存在著各種抗疫器材和物品如口罩、防護(hù)衣、酒精等產(chǎn)品供應(yīng)不及時(shí)的問(wèn)題。我國(guó)有著人口眾多、人口居住集中和城際公共交通高效的特征，一旦出現(xiàn)呼吸道傳染病，很容易擴(kuò)展到更大的人群和其他城市。為此，建立高效的公共衛(wèi)生應(yīng)急措施和MCM 協(xié)調(diào)機(jī)制需要國(guó)家出面指導(dǎo)和參與儲(chǔ)備。

它山之石可以攻玉。美國(guó)FDA 是一個(gè)多功能的機(jī)構(gòu)，其管理著美國(guó)25%的市售產(chǎn)品。按照我國(guó)現(xiàn)行的行政體制，出現(xiàn)一個(gè)類似的強(qiáng)大行政機(jī)構(gòu)并不容易。但在出現(xiàn)重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)時(shí)，建立一個(gè)可以臨時(shí)協(xié)調(diào)各部門的機(jī)構(gòu)是非常必要且有效的。

盡管當(dāng)下全球都在經(jīng)歷疫情的考驗(yàn)，美國(guó)疫情發(fā)展也非常迅速，但是FDA 在應(yīng)急條件下的MCM審評(píng)供應(yīng)體系依然很值得我們借鑒。當(dāng)今的世界是一個(gè)經(jīng)濟(jì)全球化、人口流動(dòng)全球化的世界。在這個(gè)人類共同體當(dāng)中，沒(méi)有一個(gè)國(guó)家在重大公共衛(wèi)生威脅（特別是重大流行性傳染?。┲锌梢元?dú)善其身。各國(guó)間互相協(xié)作配合、學(xué)習(xí)、積極應(yīng)對(duì)，必將在這個(gè)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)場(chǎng)上取得勝利。

致謝：本文在撰寫及編校過(guò)程中，得到漢佛萊醫(yī)藥顧問(wèn)有限公司賈清然女士的協(xié)助，特此感謝！