鄭麗華，劉峰，李衛(wèi)，趙亞恒，楊艷，吳尚，劉運江

0 引言

乳腺癌年齡標化發(fā)生率為21.6/10萬，嚴重威脅著女性的健康，其發(fā)病率持續(xù)上升[1]。乳腺癌預(yù)后評估方式很多，炎性因子標志物就是其中一類。

研究表明中性粒細胞與淋巴結(jié)細胞數(shù)目的比值[2]、血小板數(shù)目與淋巴細胞數(shù)目的比值[3]、淋巴細胞數(shù)目與單核細胞數(shù)目的比值[4]均與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)。目前關(guān)于白蛋白與纖維蛋白原比值和預(yù)后的關(guān)系研究較少，且白蛋白與纖維蛋白原是臨床常見指標，廉價且易于收集，更適用于臨床。本試驗擬探討術(shù)前白蛋白與纖維蛋白原比值對乳腺癌預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院乳腺中心2009年1月—2012年4月手術(shù)切除的230例原發(fā)性乳腺浸潤性導管癌血液及臨床資料作為研究對象。根據(jù)《美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）癌癥分期手冊》第7版標準進行術(shù)后分期：Ⅰ期70例、Ⅱ期126例、Ⅲ期34例。所有患者術(shù)前均未進行任何治療。收集指標包括年齡、總生存期（overall survival,OS）、白細胞（white blood cells,WBC）、紅細胞（red blood cells,RBC）、血紅蛋白（hemoglobin,HGB)、血小板（platelets,PLT）及病理指標TNM分期、核分級、雌激素(estrogen receptor,ER）、孕激素（progesterone receptor,PR）、人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）、Ki-67、淋巴血管侵襲等。

1.2 隨訪情況

采用門診、電話和病歷查閱方式對230例患者進行隨訪，以病理確診時開始計算生存時間，隨訪至2016年7月，終止事件為患者死亡。隨訪時間為7～81月，中位隨訪時間為67月，均獲得完整的隨訪資料，死亡26例。

1.3 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用易侕統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗和Fisher's精確檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線，通過Log rank法進行生存率差別檢驗，并采用Cox比例回歸風險模型進行多因素生存分析。運用易侕軟件建立患者生存率模型，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性乳腺浸潤性導管癌患者炎性因子標志物水平

230例原發(fā)性乳腺浸潤性導管癌患者白蛋白與纖維蛋白原比值（albumin to fibrinogen ratio,AFR）在整個人群中的均值為13.23±2.43，因此后續(xù)研究中按二分類變量值13.1將患者分為兩組。年齡50.57±11.32歲，總生存時間64.48±13.37月，其他炎性因子標志物水平，見表1。

表1 230例原發(fā)性乳腺浸潤性導管癌患者一般資料Table 1 General information of 230 patients with primary breast invasive ductal carcinoma

2.2 纖維蛋白原表達與TNM分期的關(guān)系

TNM分期Ⅰ～Ⅲ期患者的纖維蛋白原表達量，見表2，纖維蛋白原表達與TNM分期負相關(guān)，結(jié)果見表2。

2.3 AFR按二分類后原發(fā)性乳腺浸潤性導管癌患者人群描述

收集患者術(shù)前纖維蛋白原及白蛋白值，計算AFR值，并將AFR進行二分類，取中位數(shù)為13.1，經(jīng)過生存分析可以發(fā)現(xiàn)，當AFR≥13.1時，OS為62.3±15.1月；當AFR＜13.1時，OS為66.3±11.0月，兩者差異有統(tǒng)計學意義（P=0.015），說明當AFR值較大時，總生存率降低，見表3。

表2 纖維蛋白原與TNM分期的關(guān)系Table 2 Relation between fibrinogen and TNM staging

表3 AFR二分類后(即AFR＜13.1和AFR≥13.1組)原發(fā)性乳腺浸潤性導管癌患者臨床特征Table 3 Clinicopathological features of breast invasive ductal carcinoma patients after AFR second classification(AFR＜13.1 and AFR≥13.1)

2.4 單因素分析

單因素分析中，AFR的P=0.008478＜0.05。年齡、WBC、HGB、TNM分期、脈管瘤栓、核分級、ER/PR、p53＜0.2，我們將單因素分析里P＜0.2的因素納入多因素分析，單因素分析見表4。

表4 乳腺浸潤性導管癌患者的單因素分析Table 4 Univariate analysis of breast invasive ductal carcinoma patients

2.5 變量多因素分析

結(jié)果顯示：AFR、WBC、ER或PR、TNM分期、核分級、p53及脈管瘤栓的P＜0.05，可見AFR、WBC、ER或PR、TNM分期、核分級、p53及脈管瘤栓均是女性浸潤性導管癌患者生存的獨立預(yù)后因素，見表5。我們以AFR、WBC、ER或PR、TNM、核分級、p53及脈管瘤栓為變量建立乳腺浸潤性導管癌預(yù)后模型，預(yù)測患者3年及5年生存率，算得ROC曲線下面積為0.882，表明有良好的預(yù)測價值，見圖1，將以上7個指標對應(yīng)的量化指標累加起來，得出總數(shù)值，總數(shù)值越大，對應(yīng)的生存率越低。從列線圖中可以看出AFR越大，總數(shù)值越大，患者的3年及5年生存率越小，從整體看AFR占比重最大，在乳腺浸潤性導管癌預(yù)后的預(yù)測中起到重要作用，見圖2。

圖1 列線圖預(yù)測乳腺浸潤性導管癌患者3年及5年生存率Figure 1 Nomogram model predicted 3-and 5-year OS of breast invasive ductal carcinoma patients

2.6 AFR的Kaplan-Meier生存曲線

結(jié)果顯示當AFR≥13.1時，患者生存率較低（P=0.03）。AFR越大，生存率越低，見圖2。

圖2 乳腺浸潤性導管癌患者AFR低表達與高表達OS曲線Figure 2 OS curves of breast invasive ductal carcinoma patients with low and high AFR expression

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，且近年來發(fā)病率不斷上升。盡管自20世紀90年代起，乳腺癌早期篩查技術(shù)的發(fā)展、輔助化療、靶向藥物的應(yīng)用使乳腺癌患者的死亡率下降了39%，但是乳腺癌的死亡率仍居高不下，因此選擇合適的預(yù)后評價指標，對患者的治療及預(yù)后預(yù)測具有重要意義。

研究表明白蛋白與纖維蛋白原比（AFR）是很多腫瘤的預(yù)后指標[5]。纖維蛋白原是由肝臟產(chǎn)生、相對分子質(zhì)量為340 kDa的共價二聚體，由α、β、γ三條多肽鏈組成，是凝血系統(tǒng)的關(guān)鍵物質(zhì),主要參與凝血及止血，與體內(nèi)傷口愈合、炎性反應(yīng)及組織損傷的修復(fù)關(guān)系密切。近年來研究表明纖維蛋白原可以促進腫瘤血管的生成及促生長。其中纖維蛋白原在良性腫瘤患者的表達明顯低于惡性腫瘤患者[6]。近年來也有研究證實，纖維蛋白原與癌癥的轉(zhuǎn)移相關(guān)[7]。關(guān)于纖維蛋白原促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，目前公認的有以下幾種解釋，一種可能的解釋是，增加凝血水平后通過巨噬細胞的活化和細胞因子及趨化因子，如NF-κB、TNF和巨噬細胞炎性蛋白-1的分泌促進腫瘤生長[8]。Redman等發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)染的細胞脂肪生成增加，脂肪是腫瘤細胞代謝的一種重要分子[9]。Palumbo報道，纖維蛋白原缺陷小鼠模型中肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯減少[10]，也發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原通過阻止自然殺傷細胞對腫瘤細胞的消除而增加腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[11]。纖維蛋白原還可以通過與其他腫瘤生長因子，如VEGF、FGF-2 的相互作用促進腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移及黏附[12]。本實驗表明，患者的纖維蛋白原水平表達與TNM分期呈負相關(guān)（HR=-0.4,P=0.0027），與上述結(jié)果相反，因此需進一步查找患者病理標本對患者病理組織中纖維蛋白原的表達進行測定，該實驗正在進行中。本實驗結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原的表達與預(yù)后相關(guān)。

表5 影響乳腺浸潤性導管癌患者生存的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of breast invasive ductal carcinoma patients

白蛋白是由肝臟產(chǎn)生，人血清白蛋白主要由α-螺旋組成，其整體結(jié)構(gòu)類似于心臟形狀。人血清白蛋白有九個雙環(huán)，跨越三個同源結(jié)構(gòu)域。白蛋白是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，臨床上廣泛使用白蛋白評估患者的營養(yǎng)狀況。研究表明炎性反應(yīng)發(fā)生時，白蛋白水平下降[13]。本實驗中也并未發(fā)現(xiàn)白蛋白與乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)。推測原因可能為發(fā)達地區(qū)乳腺癌患病率較高[14]，一方面患者的營養(yǎng)狀況較好，另一方面乳腺腫瘤為體表腫物，對白蛋白消耗較少。

研究表明AFR要比單一的纖維蛋白與白蛋白能更好的預(yù)測預(yù)后，如對于心肌梗死及軟組織肉瘤的預(yù)測[15]。另外研究表明AFR是老年胃癌患者經(jīng)腹腔鏡根治性胃切除術(shù)后嚴重并發(fā)癥的預(yù)測指標[16]。因本實驗中我們并未發(fā)現(xiàn)獨立纖維蛋白與白蛋白與患者的預(yù)后相關(guān)，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原在死亡患者中稍降低，白蛋白在死亡患者中稍增高，二者與預(yù)后無統(tǒng)計學意義可能與樣本量相關(guān)。鑒于二者與總生存期的變化趨勢，我們選用AFR作為乳腺導管癌患者的預(yù)后評價指標。

本研究表明AFR是乳腺浸潤性導管癌的獨立預(yù)后因素。當患者AFR≥13.1時，患者3年、5年生存率較低?；颊邅碓壕驮\時可以測定AFR，根據(jù)其結(jié)果制定相關(guān)的治療方案。Wang等研究認為纖維蛋白原與白蛋白比值指數(shù)（fibrinogenalbumin ratio index,FARI）是結(jié)腸癌預(yù)后的危險因素，該值越大患者的死亡率越高[17]。FARI為纖維蛋白原與白蛋白比值，與我們研究的AFR比值互為倒數(shù)，F(xiàn)ARI值越大，AFR越小。因此，Wang等與我們的結(jié)論相反，其原因可能是腫瘤種類或者研究人群不同，纖維蛋白原與白蛋白的表達水平亦不相同。為查找表達不一致的原因，我們需擴大樣本量進一步研究，并查找結(jié)果不同的原因。

多因素分析結(jié)果顯示：AFR、WBC、ER/PR、TNM、核分級、p53及脈管瘤栓在AFR值高低組間差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），我們將上述指標建立乳腺浸潤性導管癌患者OS預(yù)后模型，預(yù)測患者生存率，此模型ROC曲線下面積為0.882，模型下面積為0.7至0.8時說明模型具有很好的預(yù)測價值[18]。本實驗結(jié)果說明此模型具有很好的預(yù)測能力。

通過多因素分析建立患者女性浸潤性導管患者預(yù)后模型，預(yù)測患者的生存率，結(jié)果可靠，在臨床上具有很好的預(yù)測效能。

綜上所述，AFR值越高，患者生存期越短，死亡率越高。可以將它作為女性乳腺浸潤性導管癌患者預(yù)后的一個指標，而且纖維蛋白原與白蛋白檢查為住院患者的基本檢查項目，其檢查操作簡單，收集方便、廉價、可重復(fù)，值得臨床推廣。