溫霆宇，桂琳，靳君，張維，王婷，石遠(yuǎn)凱，劉鵬

0 引言

淋巴瘤是中國(guó)十大常見(jiàn)惡性腫瘤之一，據(jù)國(guó)家癌癥中心2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析報(bào)告顯示，淋巴瘤年新死亡病例約5萬(wàn)例，病死率為3.62/10萬(wàn)，中國(guó)調(diào)整死亡率為2.39/10萬(wàn)。2004—2016年淋巴瘤死亡率以每年4.5%的速度呈逐年上升趨勢(shì)[1]。如何治療復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤是淋巴瘤領(lǐng)域面臨的主要挑戰(zhàn)之一，由于老年患者常難以耐受常規(guī)劑量治療，預(yù)后較年輕患者差，所以在臨床上尋找更安全有效的治療方案顯得尤為迫切。

結(jié)構(gòu)上與甲氨蝶呤類(lèi)似，培美曲塞（Pemetrexed,PEM）是一種含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，但作用靶點(diǎn)更多，應(yīng)用更簡(jiǎn)單，無(wú)需水化、堿化或解毒。培美曲塞藥物治療的安全性，尤其是極低的骨髓抑制毒性，已經(jīng)在晚期肺癌患者的長(zhǎng)期維持治療中獲得證實(shí)[2-3]；而在淋巴瘤解救化療，尤其是侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤治療中的價(jià)值，也日益受到重視[4-5]。因此，本研究旨在系統(tǒng)性回顧中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科采用以培美曲塞為主的化療方案治療非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）的10例患者資料，初步探討以培美曲塞為主的化療方案對(duì)NHL的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2016年11月—2018年10月我院收治的NHL患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)確診為NHL；既往接受含培美曲塞為主的化療方案；無(wú)主要器官功能障礙，心、肺功能檢查、血常規(guī)、肝臟及腎臟功能檢查顯示無(wú)化療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：患遺傳性免疫缺陷及其他獲得性免疫系統(tǒng)疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征等；有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等器官功能障礙或器質(zhì)性病變；精神性疾病患者。入組所有患者化療前均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

回顧性收集患者的各項(xiàng)臨床資料，記錄入選患者的人口學(xué)資料（年齡、性別）、一般狀態(tài)KPS評(píng)分、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、化療方案及周期、療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)等信息。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用2005年國(guó)際淋巴瘤協(xié)作組制定的“PCNSL治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”[6]，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）、T淋巴細(xì)胞淋巴瘤療效評(píng)價(jià)采用2014年修訂的Lugano標(biāo)準(zhǔn)[7]，將療效分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）；不良反應(yīng)采用WHO抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，若出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，則減量或停止化療。

1.3 隨訪

采用門(mén)診和電話隨訪，隨訪時(shí)間截至2019年5月31日。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）定義為腫瘤患者接受培美曲塞治療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，總生存期（overall survival,OS）定義為腫瘤患者第一次接受治療至死亡的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

入組1 0 例接受以培美曲塞為主的化療方案的NHL患者，男4例，女6例，平均年齡63.2歲（42～83歲），其中60歲以上老年患者7例（70%）。病理類(lèi)型主要包括DLBCL 7例、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T cell lymphoma,AITL）2例和結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T cel lymphoma,NKTL）1例。10例患者中有1例為術(shù)后初治化療患者，其余皆為復(fù)發(fā)或難治性病例。疾病分期分布為Ⅰ期2例、Ⅱ期0例、Ⅲ期3例、Ⅳ期5例，晚期Ⅲ～Ⅳ期患者占多數(shù)（80%）。所有患者體力評(píng)分均為80分以上，具有較好的體力功能。10例患者的臨床資料見(jiàn)表1。

2.2 治療方法及疾病轉(zhuǎn)歸

10例患者中8例可評(píng)價(jià)療效，2例因化療周期尚未達(dá)到療效評(píng)價(jià)時(shí)間，繼續(xù)接受化療，僅納入不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。截至隨訪結(jié)束，1例患者2019年1月7日死亡，考慮為疾病進(jìn)展所致，與藥物無(wú)關(guān)。平均化療周期為5.4（1～14）周期。

值得注意的是：患者中病例1為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma,PCNSL），在行枕葉腫物切除術(shù)后行培美曲塞單藥治療10周期，療效評(píng)價(jià)PR，7月后疾病復(fù)發(fā)，繼續(xù)行利妥昔單抗、培美曲塞二鈉、長(zhǎng)春新堿化療4周期，療后評(píng)價(jià)仍為PR，不良反應(yīng)可控，見(jiàn)圖1。病例5為DLBCL，在接受三線化療后，疾病進(jìn)展，給予利妥昔單抗、培美曲塞、地塞米松化療8周期，后發(fā)生Ⅱ度骨髓抑制，療效評(píng)價(jià)為PR，見(jiàn)圖2。

2.3 近期療效

7例DLBCL患者中，4例PR，3例PD，ORR為57%，獲得PR患者接受≥6周期含培美曲塞方案的全身化療。截至2019年5月31日，3月無(wú)進(jìn)展生存率為71.4%，1年總生存率85.7%，2年總生存率42.9%，3年總生存率28.6%。全組患者無(wú)進(jìn)展生存曲線和總生存曲線見(jiàn)圖3。

2.4 不良反應(yīng)

全組10例患者發(fā)生的主要不良反應(yīng)共計(jì)13例次，分別為Ⅰ度口腔潰瘍（1/13）、Ⅰ度骨髓抑制（3/13）、Ⅰ度胃腸道反應(yīng)（3/13）、Ⅰ度藥物性肝損傷（1/13）、Ⅱ度骨髓抑制（3/13）、Ⅱ度胃腸道反應(yīng)（1/13）、Ⅲ度骨髓抑制（1/13），停藥或?qū)ΠY處理后均恢復(fù)。其中Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)占61.5%（8/13），Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)占30.8%（4/13），Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)7.7%（1/13）。

表1 10例采用含培美曲塞為主的化療方案的非霍奇金淋巴瘤患者臨床資料Table 1 Clinical data of 10 patients with non-Hodgkin's lymphoma treated with pemetrexed-based chemotherapy

圖1 典型病例1原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者腦核磁影像圖Figure 1 Magnetic image of typical case one with PCNSL

3 討論

圖2 典型病例5彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者PET-CT圖Figure 2 PET-CT images of typical case five with DLBCL

圖3 全組患者無(wú)進(jìn)展生存曲線(A)和總生存曲線(B)Figure 3 Progression-free survival(A) and overall survival(B) of all patients

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，在我國(guó)約占NHL的40%，雖然一線R-CHOP方案可使60%DLBCL患者達(dá)到長(zhǎng)期緩解，但仍有40%患者最終會(huì)轉(zhuǎn)變成復(fù)發(fā)或難治性DLBCL，除了少部分患者經(jīng)過(guò)挽救治療及移植鞏固達(dá)到治愈，20%～30%的患者目前仍缺乏有效的治療手段[8-9]。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是一種較少見(jiàn)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，病理類(lèi)型以彌漫大B細(xì)胞型為主，預(yù)后差，具有高度侵襲性，在診斷后的2年內(nèi)有35%～60%患者出現(xiàn)治療后復(fù)發(fā)，中位OS約8～18月[10-11]，大劑量甲氨蝶呤由于能透過(guò)血腦屏障，是可選治療方案之一，但不良反應(yīng)嚴(yán)重，常需進(jìn)行水化、堿化及葉酸解毒，應(yīng)用繁瑣，老年患者常難以耐受常規(guī)劑量治療。因此，臨床上需要尋找一個(gè)更加安全有效的治療方案。

目前，PCNSL尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但已有甲氨蝶呤、培美曲塞、替莫唑胺和利妥昔單抗等藥物治療PCNSL的初步報(bào)道。國(guó)外，Raizer等[12]采用大劑量培美曲塞（900 mg/m2）治療復(fù)發(fā)難治性PCNSL 5周期后，6月疾病無(wú)進(jìn)展生存率為45%，有效率（response rate,RR）為55%，疾病控制率（disease control rate,DCR）達(dá)91%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）為5.7月，中位總生存期（overall survival,OS）為10.1月，有1例患者因3級(jí)血小板減少停止治療。Han等[13]使用培美曲塞單藥治療12例老年P(guān)CNSL患者，4例CR，6例PR，2例PD，PFS為9月，OS為19.5月。國(guó)內(nèi)也對(duì)培美曲塞的療效及安全性進(jìn)行了探索，王勇等[5]采用大劑量培美曲塞（900 mg/m2）治療復(fù)發(fā)性PCNSL的總有效率為71.4%，無(wú)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。王勇等[14]采用大劑量培美曲塞聯(lián)合替莫唑胺一線治療9例PCNSL，6例CR，3例PR，不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅲ度。另一方面，甲氨蝶呤、替莫唑胺和替莫唑胺聯(lián)合利妥昔單抗的治療效果及安全性皆不盡人意。Wong等[15]采用單藥替莫唑胺治療7例復(fù)發(fā)性PCNSL患者，無(wú)進(jìn)展生存期為2月，總生存期為4月，有效率為14%。Nayak等[16]使用替莫唑胺聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性PCNSL患者，完全緩解率為14%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為7周。韓淑梅[17]回顧性分析了培美曲塞與大劑量甲氨蝶呤治療PCNSL的療效，結(jié)果顯示培美曲塞治療組RR為75.00%，DCR為75.00%，PFS為9月，OS為19.5月，1年和2年生存率分別為75.00%和43.75%；甲氨蝶呤組RR為69.30%，DCR為76.92%，PFS為9月，OS為13月，1年和2年生存率分別為69.23%和46.15%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；甲氨蝶呤組的不良事件嚴(yán)重程度高于培美曲塞組。本研究中使用培美曲塞作為挽救方案治療PCNSL，疾病控制時(shí)間長(zhǎng)達(dá)22.5周，顯示以培美曲塞為主的化療方案治療PCNSL具有較好的療效和安全。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PNCSL即使達(dá)到CR，也有約50%患者會(huì)復(fù)發(fā)，選擇不良反應(yīng)小、能透過(guò)血腦屏障的藥物將是挽救治療的首選。而培美曲塞相比于指南推薦的甲氨蝶呤，不需要水化，不良反應(yīng)也比較可控，臨床已證明能透過(guò)血腦屏障，故培美曲塞可能是挽救治療的可選方案之一。本組7例患者多次進(jìn)展或復(fù)發(fā)后，挽救化療應(yīng)用培美曲塞治療后，4例都取得一定時(shí)間的腫瘤緩解，復(fù)發(fā)后再次治療仍能達(dá)到部分緩解，說(shuō)明了培美曲塞對(duì)DLBCL患者可能具有一定的療效。使用培美曲塞治療DLBCL主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，以培美曲塞為主的化療方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，尤其是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，可能有一定的有效性，且安全性可控。培美曲塞為主的化療方案治療T細(xì)胞淋巴瘤是否有效需要進(jìn)一步探討。