幸鷺 邢楓 劉成海

2019年底爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)所致，截止2020年3月18日24時全球累計確診病例191 121例，國內(nèi)累計81 116例，累計死亡率7 807例[1]。因其極高傳染性引發(fā)全世界警惕。

隨著對COVID-19的觀察研究深入，逐漸認(rèn)識到該新發(fā)傳染病不僅損害肺臟，也可導(dǎo)致心、肝與胃腸等多器官損傷[2]。由于患者多接受不同藥物治療，而肝臟是藥物的主要代謝器官，這些患者出現(xiàn)肝損傷的原因是什么？是病毒或機(jī)體炎癥對肝臟的損害，抑或藥物的不良反應(yīng)？有什么臨床特點(diǎn)？對新冠肺炎病情有何影響？本文圍繞這些問題做一文獻(xiàn)綜述，以期提高對COVID-19肝損傷的認(rèn)識。

一、COVID-19肝損傷特點(diǎn)(表1)

(一)COVID-19患者出現(xiàn)肝損傷較普遍且程度輕，對預(yù)后影響小 武漢金銀潭醫(yī)院報道[4]的99例患者中43例肝功能異常，上海公共衛(wèi)生中心也發(fā)現(xiàn)，其治療的患者中近50.7%發(fā)生肝功能異常[6]，可見COVID-19患者出現(xiàn)肝功能異常較為普遍。由表1可知，COVID-19肝損傷程度很輕，主要以ALT、AST、TBil升高為主。目前僅1例報道[4]發(fā)生嚴(yán)重肝損傷(ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L)，且并未造成肝衰竭等嚴(yán)重結(jié)局，且輕癥患者通常可以逆轉(zhuǎn)，無需治療[13]，較其他并發(fā)癥如ARDS等對疾病本身影響小。

(二)COVID-19肝損傷呈重癥化分布 據(jù)目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19相關(guān)肝損傷的臨床特點(diǎn)成重癥化分布，重癥患者的肝損傷較輕癥更普遍[13]。Huang等[3]率先發(fā)現(xiàn)COVID-19呈重癥化趨勢(ICU患者的肝損傷比非ICU嚴(yán)重)，一系列臨床研究均佐證之[8-12]，鐘南山團(tuán)隊(duì)[7]多中心回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)重癥患者的肝損傷比率高于非重癥。

(三)基礎(chǔ)疾病是COVID-19患者發(fā)生肝損傷的風(fēng)險因素 表1研究顯示[3-12]，伴有基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高血壓、心血管疾病等)的COVID-19患者更容易發(fā)生肝損傷，且易重癥化。肝功能異常對重癥-危重癥可能有一定的預(yù)測性，可結(jié)合其他指標(biāo)建模，進(jìn)一步研究。但從目前資料看肝功能損傷較輕，與預(yù)后相關(guān)性不大。

目前研究存在的不足：肝功能資料多為發(fā)病時采集，住院期間隨訪的數(shù)據(jù)少；對膽管損傷相關(guān)的堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)的關(guān)注較少；心肌損傷亦可引起AST、LDH升高，與肝功能損傷引起的AST升高較難區(qū)分。另外需要注意的是，人群脂肪肝的比例較高，可能存在部分患者基線(COVID-19發(fā)病前)肝功能異常，宜將飲酒史、BMI、腰圍、血糖、血脂、血壓、胰島素抵抗等代謝指標(biāo)納入考察。我們所擔(dān)心的有肝病基礎(chǔ)(病毒性肝炎、脂肪肝等)的COVID-19患者是否更易發(fā)生肝損傷流行病學(xué)支持證據(jù)不足，與當(dāng)前所研究樣本量較少可能相關(guān)，需要更大樣本量研究支持。

二、COVID-19肝損傷肝臟病理

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》(簡稱《方案七》)[7]中添加了肝組織病理結(jié)果顯示“肝臟體積增大，呈暗紅色，肝細(xì)胞變性，灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤；肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，微血栓形成；膽囊高度充盈”。病理描述無顯著特異性，可能與右心功能不全及凝血功能障礙相關(guān)。Xu等[14]通過死亡患者的尸檢肝臟病理組織表現(xiàn)，主要是“中度微泡型脂肪變性；輕度小葉和匯管區(qū)炎癥”，懷疑這種病理損傷可能是由SARS-CoV-2感染或藥物性肝損傷(DILI)引起的。

三、COVID-19肝損傷可能原因

目前可能原因主要集中在：疾病直接作用(病毒感染或SIRS、缺血缺氧)、間接作用(DILI或藥物誘發(fā)既有肝病加重)。

(一)COVID-19疾病本身相關(guān)

1．直接損傷

目前中山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)[15]已研究證實(shí)，膽管上皮細(xì)胞可特異性表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE2)，其認(rèn)為肝臟膽管細(xì)胞同樣容易被SARS-CoV-2感染，引發(fā)熱議。

該研究發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞ACE2的表達(dá)量(59.7%)是肝細(xì)胞(2.6%)的20倍，與Ⅱ型肺泡細(xì)胞相當(dāng)。因膽管細(xì)胞與肝臟免疫密切相關(guān)，認(rèn)為SARS-CoV-2病毒不僅直接攻擊膽管導(dǎo)致肝損傷，還可能影響肝臟免疫功能。若病毒直接攻擊膽管導(dǎo)致肝損傷，理論上應(yīng)出現(xiàn)ALP升高為主的膽汁淤積性肝損傷，但目前臨床報道多以ALT、AST升高為主，對膽管損傷相關(guān)的ALP、GGT資料關(guān)注及納入較少，上述研究是否與臨床資料相符，以目前結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判斷，但美國第1例COVID-19患者病程中ALP逐漸升高[16]。同時，魯鳳民等[57]在小鼠急性肝損傷模型中得到進(jìn)一步證實(shí)，并認(rèn)為膽管上皮細(xì)胞來源的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞代償性增生，會導(dǎo)致病毒受體ACE2在肝組織中表達(dá)上調(diào)，是COVID-19感染肝組織損傷的可能機(jī)制。

表1 COVID-19相關(guān)臨床研究及用藥情況

ALT: 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST: 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBil：總膽紅素；Alb：血清白蛋白；CRRT：持續(xù)腎臟替代治療；ECMO：體外膜肺氧合；ARDS：急性呼吸窘迫綜合征

2．間接損傷

(1)全身炎性反應(yīng)[17]：COVID-19患者早期并不兇險，后期會突然惡化，SARS-CoV-2與SARS病毒感染類似，會引起炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征(cytokine storm syndrome，CSS)，快速進(jìn)入多器官衰竭狀態(tài)，即全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，認(rèn)為這可能是導(dǎo)致COVID-19相關(guān)肝損傷的主要機(jī)制之一?？赡芘cSARS-CoV-2病毒感染激活機(jī)體過度免疫反應(yīng)，誘發(fā)T淋巴細(xì)胞耗竭和巨噬細(xì)胞活化，并釋放大量炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)等，引發(fā)“炎性風(fēng)暴”[18]，CSS發(fā)生后會導(dǎo)致肺臟、肝臟、心肌、腎臟等多器官損傷。

(2)缺血缺氧及缺血再灌注損傷：胡利琳等[2]提到重癥患者并發(fā)癥引發(fā)的休克、低氧狀態(tài)會導(dǎo)致肝臟缺血缺氧，組織器官缺血后再灌注，加重肝功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷。肝缺血缺氧再灌注損傷是肝損傷的重要原因之一，造成其肝損傷可能原因[19]：①生成高活性的反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物-過氧化物和羥基物，與體內(nèi)NO反應(yīng)產(chǎn)生毒性，損傷肝臟；②激活庫普佛細(xì)胞、星狀細(xì)胞，釋放炎性介質(zhì)如白三烯、白介素1(IL-1)等，造成SIRS，從而誘發(fā)肝損傷。

(二)COVID-19疾病治療藥物相關(guān)

1．藥物性肝損傷

(1)西藥相關(guān)DILI

COVID-19的治療目前尚沒有特效藥，針對靶受體ACE2的藥物在臨床試驗(yàn)階段，綜合臨床研究(表1)及《方案七》所知，西醫(yī)主要的治療手段為抗病毒治療、經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用、抗真菌藥物治療，α-干擾素霧化吸入、糖皮質(zhì)激素使用等。治療方案存在DILI風(fēng)險，故COVID-19治療藥物使用安全性應(yīng)引起足夠重視。

①抗病毒藥物

洛匹那韋/利托那韋，目前作為治療COVID-19試用藥物應(yīng)用，最新《方案七》[7]中提到需警惕洛匹那韋/利托那韋的肝損傷風(fēng)險，研究報道伴基礎(chǔ)性肝病患者使用該藥物可導(dǎo)致DILI，或誘發(fā)肝功能失代償[20]。上海某臨床觀察，入院后新發(fā)肝損傷患者洛匹那韋/利托那韋的使用率(56.1%)明顯高于肝功能正?；颊?25%)，提示該藥的使用可能導(dǎo)致一定程度的肝損傷[6]，其中LDH、AST、ALT、GGT、TBil、ALP升高的發(fā)生率分別為35.1%、21.6%、18.2%、17.6%、6.1%，其中入院前肝功能正常但住院期間出現(xiàn)肝功能異常者有22例。值得注意的是，入院后使用洛匹那韋/利托那韋出現(xiàn)肝功能異常可延長COVID-19的住院時間。

利巴韋林是廣譜核苷類抗病毒藥物，2006年國家食藥局就提出了其安全性問題，有致突變和胚胎毒性。國外Dyson等[21]觀察到2例失代償期丙型肝炎肝硬化患者使用利巴韋林后出現(xiàn)明顯藥物肝毒性反應(yīng)，考慮可能是未知藥物相互作用導(dǎo)致。國內(nèi)也有1例服用利巴韋林出現(xiàn)大皰性表皮松解壞死型藥疹以及DILI的報道[22]。提示有基礎(chǔ)肝病(特別是失代償期) 患者在接受利巴韋林治療時，需密切檢測，若出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)及時停用。

霧化吸入α-干擾素是推薦使用治療方案。臨床發(fā)現(xiàn)α-干擾素對于有基礎(chǔ)肝病特別是肝硬化失代償期患者可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且導(dǎo)致病情惡化，注射使用干擾素可導(dǎo)致肝功能(ALT、AST)輕度或中度升高[23]，故有基礎(chǔ)肝病患者尤其是肝硬化患者宜謹(jǐn)慎使用α-干擾素。

磷酸氯喹是由抗瘧藥奎寧優(yōu)化結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)典抗瘧藥物，2003年即用于SARS的治療，可有效預(yù)防和阻滯SARS病毒復(fù)制，此次《方案七》納入磷酸氯喹供臨床治療選擇，羅敏等[24]基于美國食藥監(jiān)局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘磷酸氯喹的藥品不良反應(yīng)(ADR)信號，為臨床安全合理用藥提供參考，其發(fā)現(xiàn)肝膽系統(tǒng)疾病ADR報道21例(1.15%)，其中肝腫大5例(0.27%)、肝衰竭3例(0.16%)，雖在ADR報道所占比例較低，仍需警惕其風(fēng)險性。

②抗菌藥

綜上(表1)可知，一部分COVID-19患者會經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥治療，而抗菌藥是造成DILI主要原因之一，特別是在西方國家[25]，最常見的是阿莫西林-克拉維酸鉀復(fù)合制劑(11.3%)等，會引發(fā)特異質(zhì)型DILI的急性肝衰竭-。

③抗真菌藥物

抗真菌藥物也是引起DILI的常見原因，約占DILI的3%[26]，少數(shù)報道發(fā)現(xiàn)抗真菌藥物出現(xiàn)遲發(fā)性肝毒性(可能存在劑量依賴性和累積效應(yīng))，不同唑類藥物使用再激發(fā)DILI,出現(xiàn)交叉毒性及遺傳易感性[27]。

④糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素在臨床適用于部分肝病患者，如自身免疫性肝病、部分DILI等。其通過抑制免疫反應(yīng)減少肝損傷發(fā)生，但對于病毒性肝炎患者，可誘發(fā)肝炎活動[28]；另有觀察發(fā)現(xiàn)潑尼松治療重度DILI安全無益，若每日劑量>40 mg甚至有害[29]，且在肝衰竭終末期不建議使用糖皮質(zhì)激素，會加速病情導(dǎo)致惡化[30]。因此，對有基礎(chǔ)肝病患者亦需謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素。

⑤其他藥物

對于無癥狀COVID-19患者的肝損傷也是我們的關(guān)注對象，翁建平等[31]報道了1例50歲無癥狀COVD-19女性患者對其治療可能無效，反而出現(xiàn)輕微肝損傷。提出了無癥狀或癥狀輕微患者，隔離或密切觀察可能風(fēng)險更小。另疾病初期，類似感冒或流感癥狀，易誤認(rèn)為感冒，需注意服用含對乙酰氨基酚(APAP)、亦或是非甾體抗炎藥物所引起的DILI[32]。

(2)中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)

此次抗疫中醫(yī)藥扮演重要角色，由于目前國際對HILI越來越重視，在治療COVID-19患者時應(yīng)警惕其發(fā)生，根據(jù)第7版方案及各省的中西診療指南中中草藥分析總結(jié)，共計157味中草藥，大多藥物內(nèi)服無毒，具有可疑肝毒性的藥物比率極低，主要是細(xì)辛、半夏、炮附片、蒼術(shù)等(表2)。

(三)藥物誘發(fā)既有肝病活動或加重 慢性肝病(脂肪肝、病毒性肝炎等)患者本身存在肝組織結(jié)構(gòu)與功能的破壞與障礙，若使用對肝臟有毒副作用的藥物，無論患者在肝病的靜止期或活動期，均有肝損傷程度加重可能，甚至誘發(fā)重型肝炎、肝衰竭[35]。報道發(fā)現(xiàn)[8]，浙江7所醫(yī)院共62例COVID-19，有11%患者存在肝病基礎(chǔ)，所以不能忽視有基礎(chǔ)肝病的COVID-19患者。此類患者應(yīng)避免肝毒性藥物的長期、大劑量使用，定期觀察肝功能。

表2 有可疑肝毒性COVID-19相關(guān)治療中藥[34]

四、小結(jié)

目前對COVID-19肝損傷認(rèn)識有限，臨床及病理特征、發(fā)病機(jī)制仍待進(jìn)一步研究；從目前現(xiàn)有資料來看，COVID-19相關(guān)肝損傷是治療的次要矛盾，并非COVID-19主要累及器官；但我們在救治過程中仍需要注意基礎(chǔ)疾病的篩查，合理用藥，中醫(yī)藥的使用需注意辨證論治，同時要監(jiān)測肝功能。我們需要警惕COVID-19患者的肝損傷的重癥化，特別是伴有基礎(chǔ)疾病的患者以及無癥狀的COVID患者，避免次要矛盾轉(zhuǎn)化為主要矛盾?？傊畬τ贑OVID-19患者，在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，需注意識別可能并發(fā)的肝損傷，后者亦有可能提示病情重癥化，需合理用藥，對于中藥的使用也需注意部分藥物的肝毒性。