梁榮斌，吳康瑞，邵 毅

在各種眼科疾病，如青光眼、黃斑變性等疾病的發(fā)生發(fā)展中，細胞氧化應激的發(fā)生非常常見，氧化應激可以使細胞受損而凋亡。Sirtuins家族(Ⅲ類組蛋白去乙?；?作為一類多種細胞的調(diào)控因子，在人體各種器官中廣泛表達。Sirtuins的同源基因(SIRT1)在眼部也廣泛表達，其表達與激活可以起到抗氧化應激的作用，防止細胞衰老及損傷，進而防止疾病的進展。本文就Sirtuins家族在青光眼、年齡相關性黃斑變性、視神經(jīng)炎、年齡相關性白內(nèi)障中的作用機制與表達進行論述。

0 引言

Sirtuins是一種應激反應蛋白，被認為是多種細胞過程的調(diào)控因子，人類有7種Sirtuins的同源基因(SIRT1～SIRT7)。其中SIRT1作為Sirtuins家族中的一種，是哺乳動物中最具特征性的蛋白。而SIRT2主要存在于細胞質(zhì)中，SIRT3、4、5主要存在于線粒體，SIRT6和SIRT7分別主要存在于細胞核和核仁中，其中SIRT1、2、6和7可能在炎癥反應的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，這些同源基因都在人體的不同部位發(fā)揮著不同的作用，Sirtuins的化學機制為蛋白質(zhì)的去乙?；?，通過傳遞信號和調(diào)節(jié)代謝在生物體中發(fā)揮作用[1]。SIRT1通過去乙?；鸵种芇53以及轉錄因子FOXO介導的凋亡來保持神經(jīng)元的活性，同時SIRT1通過調(diào)節(jié)NAD+的活性來保護神經(jīng)元，SIRT1在人體健康、細胞衰老、視神經(jīng)炎和神經(jīng)退行性變中起到保護神經(jīng)的作用[2]。SIRT3通過與線粒體中的UCP4、去乙?；竝53等蛋白相互作用，增加神經(jīng)元線粒體的耗氧量，來保護神經(jīng)元和延長神經(jīng)元壽命[3]。

1 Sirtuins在眼中的表達

SIRT1在角膜、虹膜、睫狀體、晶狀體、視網(wǎng)膜等組織細胞的細胞核和細胞質(zhì)中廣泛存在，SIRT1可以控制多種轉錄因子和輔因子的活性，影響下游基因的表達，最終減輕氧化應激和相關的損傷[4]，SIRT1是白藜蘆醇的作用靶點之一，白藜蘆醇是一種SIRT1激活劑，已被證實可以延緩各種細胞及器官衰老。在Hongdou等[5]研究中，SIRT2～7在成人視網(wǎng)膜中的表達相對較低，而在老年人的視網(wǎng)膜和急性缺血再灌注損傷的視網(wǎng)膜中SIRT1的表達明顯降低。分析小鼠、大鼠和人的視網(wǎng)膜神經(jīng)元的Sirtuins表達情況發(fā)現(xiàn)，增加SIRT1的表達和活性可能有助于治療視網(wǎng)膜神經(jīng)疾病。也有研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1對白內(nèi)障的發(fā)展有抑制作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3和SIRT5主要存在于小鼠晶狀體上皮細胞的線粒體中[7]。也有研究表明，SIRT3和SIRT5可能參與調(diào)節(jié)糖尿病視網(wǎng)膜病變中的神經(jīng)元功能障礙[8]。SIRT3只有在視網(wǎng)膜內(nèi)核層表達而在視網(wǎng)膜外核層不表達Sirtuin蛋白,SIRT3在維持視網(wǎng)膜的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，SIRT4、5、6在視網(wǎng)膜色素上皮層表達，SIRT6僅在黃斑內(nèi)高度表達，SIRT4和SIRT7在黃斑和周圍視網(wǎng)膜均高度表達[9]。

2 Sirtuins在眼科疾病中的作用

2.1 Sirtuins在青光眼中的作用 青光眼視神經(jīng)病變主要是由于高眼壓對視網(wǎng)膜造成的壓迫，以及慢性缺血、氧化應激等因素有關。在缺血狀態(tài)下導致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞缺氧，進而導致細胞凋亡，致使青光眼患者視網(wǎng)膜受到不可逆的損傷。在Balaiya等[10]研究中，當SIRT1被抑制時，細胞存活率進一步下降，表明了SIRT1的活性對維持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的功能與活性有著重要作用。同時在缺氧狀態(tài)下，視網(wǎng)膜會出現(xiàn)病理性的血管增生，而研究表明SIRT1能夠促進缺血區(qū)的神經(jīng)元血供的重建，調(diào)節(jié)血管生成因子的表達，從而控制血管的再生[11]。在最新的研究中發(fā)現(xiàn)，SIRT6可以通過抑制Bach1蛋白來促進Nrf2/ARE信號的激活，保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞免受氧化應激誘導的損傷，從而抑制青光眼的發(fā)展[12]。有文獻[13]報道，青光眼的一個標志性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的軸突變性，這種軸突變性可以表現(xiàn)為一種自噬效應，線粒體作為自噬體的一部分，在青光眼視神經(jīng)病變中起著重要的作用，線粒體損傷可以引起氧化應激的出現(xiàn)，SIRT1發(fā)揮抗氧化應激的作用從而調(diào)節(jié)自噬機制達到保護軸突退化的作用。

2.2 Sirtuins在年齡相關性黃斑變性中的作用 年齡相關性黃斑變性(ARMD)是導致老年人失明的重要原因，年齡越大發(fā)病率越高，ARMD分為干性ARMD和濕性(滲出性)兩種。干性ARMD又稱萎縮性或非新生血管性ARMD，特點為進行性RPE萎縮，導致感光細胞變性；濕性ARMD又稱滲出性或新生血管性ARMD，濕性ARMD的特征是缺氧導致的脈絡膜血管內(nèi)皮細胞增生，新生血管長入RPE層下，滲出、出血及瘢痕形成等改變[14]。而SIRT1通過促進視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的遷移，參與視網(wǎng)膜血管生成的生理和病理過程[15]。研究發(fā)現(xiàn)，利用SIRT1的激活劑白藜蘆醇治療可以抑制由于缺氧導致的脈絡膜血管內(nèi)皮細胞增生，從而表明SIRT1可以抑制濕性ARMD的發(fā)展[16]。在ARMD中主要表現(xiàn)有視網(wǎng)膜色素上皮的變性，而造成這種變性的主要是氧化應激和炎癥，氧化應激和炎癥在這種變性中既有生理作用，也有病理作用[17]。在年齡相關性疾病中(如ARMD)，細胞內(nèi)線粒體損傷造成氧化應激的出現(xiàn)，SIRT1可以通過FOXO通路刺激抗氧化劑的表達，同時SIRT1還可以抑制炎癥反應[18]，在這種情況下SIRT1在抑制ARMD發(fā)展的過程中起著積極作用。

2.3 Sirtuins在神經(jīng)炎中的作用 視神經(jīng)炎泛指視神經(jīng)的炎性脫髓鞘、感染、非特異性炎癥等疾病，可伴有多發(fā)性硬化癥[19]。急性視神經(jīng)炎時，軸索損傷與視覺功能障礙和脫髓鞘有關，一般在發(fā)病前3mo視神經(jīng)纖維層有明顯的變薄[20]。在視神經(jīng)炎時，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞大量丟失，進而造成視神經(jīng)炎的繼發(fā)性損傷。在Shindler等[21]對小鼠的研究中，利用SIRT1的直接和間接激活劑SRT647和SRT501對小鼠進行實驗發(fā)現(xiàn)，在用SRT501治療患有視神經(jīng)炎的小鼠后小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量沒有減少，這表明SRT501有保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的作用，而且作用時間持久。該實驗還表明SRT501可以通過調(diào)節(jié)軸突轉運維持完整的神經(jīng)節(jié)細胞的軸突。這也說明SIRT1激活對視神經(jīng)炎期間的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞具有保護作用。同時在Khan等[22]研究中，利用SIRT1的激活劑可以降低細胞的氧化應激，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜神經(jīng)元線粒體的功能，從而防止神經(jīng)節(jié)的丟失，這對視神經(jīng)炎期間的神經(jīng)元起到了很好的保護作用。

2.4 Sirtuins在年齡相關性白內(nèi)障中的作用 年齡相關性白內(nèi)障是最為常見的白內(nèi)障類型，指與年齡相關的晶狀體退行性病變及混濁。研究發(fā)現(xiàn)，在年齡相關性白內(nèi)障患者晶狀體上皮細胞中P53比正常晶狀體上皮細胞中的P53表達更強[23]，而SIRT1主要通過組蛋白脫乙?；饔谜{(diào)節(jié)P53、轉錄因子FOXOs等轉錄因子的活性，在保護晶狀體上皮細胞，防止細胞衰老中發(fā)揮重要作用[24]。而在年齡相關性白內(nèi)障中,下游的P35被抑制,FOXO通路被激活[25],轉錄因子FOXO能夠調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡，從而延緩細胞的凋亡。這表明SIRT1可能對年齡相關性白內(nèi)障形成具有抑制作用[26]。在氧化應激下，miR-23b-3p通過抑制晶狀體上皮細胞的SIRT1來調(diào)節(jié)凋亡和自噬[27]。此外SIRT1能夠調(diào)節(jié)晶狀體上皮細胞抗氧化應激的能力，這表明SIRT1對預防年齡相關性白內(nèi)障的發(fā)生和細胞老化起著重要作用[28]。

3 總結與展望

綜上所述，SIRT1作為Sirtuins家族中的一種，其在眼部的作用非常顯著，SIRT1對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞有非常好的保護作用，可以防止細胞的衰老和凋亡，而利用SIRT1的激活劑治療視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損害的疾病時效果也是非常顯著。但是由于目前對Sirtuins在眼部結構中的表達的定位以及機制還不是完全清楚，所以在以后的研究中，我們還需要進一步深入的對其機制進行探究，以便在將來可以利用SIRT1的衍生品對眼部疾病進行治療。