潘海燕，錢 晶，潘 閩，于小紅

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科,江蘇 南通 226001)

心力衰竭(心衰)是指由于心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常導(dǎo)致心室收縮和(或)舒張功能障礙引發(fā)的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。急性失代償性心衰(ADHF)是一種由多種病因引起，以心衰的癥狀和體征急性發(fā)作和(或)加重，常危及生命需要緊急干預(yù)的臨床綜合征[1]。ADHF患者常伴有交感神經(jīng)興奮和心率增快，心率增快使心肌能量消耗增加，并導(dǎo)致心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心衰 (HFrEF)，當(dāng)竇性心律心率>70次/min時(shí)，心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)和住院率都會(huì)顯著增加[3-4]。

伊伐布雷定是竇房結(jié)起搏細(xì)胞If離子通道高選擇性抑制劑，能夠減慢竇性心率，對(duì)心臟內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力、心室復(fù)極時(shí)程及血壓無明顯影響[5]。對(duì)心肌收縮功能嚴(yán)重受損的急性失代償性HFrEF患者，在控制竇性心率的同時(shí)不會(huì)加重心功能，較傳統(tǒng)的β受體阻滯劑顯得更有優(yōu)勢。SHIFT研究證實(shí)伊伐布雷定可有效降低慢性心衰患者左心室收縮末和舒張末容積，減少慢性心衰患者死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)[6]。但伊伐布雷定對(duì)急性失代償性HFrEF患者的療效究竟如何，目前尚缺乏足夠的臨床依據(jù)。本研究在基礎(chǔ)抗心衰藥物治療下，就加用伊伐布雷定對(duì)急性失代償性HFrEF患者的療效及安全性作一探討。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2017年6月至2019年6月于我院心內(nèi)科及CCU住院治療的急性失代償性HFrEF患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)竇性心律；(2)有肺淤血及組織低灌注等急性失代償性心衰的臨床表現(xiàn)；(3)心超檢查，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%；(4)NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(5)既往未使用過伊伐布雷定。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病態(tài)竇房結(jié)綜合征及Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯；(2)嚴(yán)重心臟瓣膜病變或心包病變；(3)先天性心臟??；(4)合并嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾??；(5)合并嚴(yán)重感染；(6)認(rèn)知功能障礙，不能配合研究者。所有入選患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2研究方法 入選患者根據(jù)隨機(jī)表隨機(jī)分入基礎(chǔ)治療組(對(duì)照組)和伊伐布雷定治療組(觀察組)，每組25例。基礎(chǔ)治療組根據(jù)患者入院時(shí)病情給予袢利尿劑、螺內(nèi)酯、正性肌力藥(洋地黃、多巴酚丁胺或米力農(nóng))、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑(根據(jù)病情謹(jǐn)慎加用，入院前已使用β受體阻滯劑者，根據(jù)病情予維持、減量或暫停)、重組人腦利鈉肽(rhBNP)等基礎(chǔ)抗心力衰竭藥物治療。對(duì)照組在基礎(chǔ)抗心衰藥物治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定5 mg，每日兩次 (法國施維雅公司生產(chǎn))。若靜息心率<55次/min，則減為2.5 mg,每日兩次。若靜息心率>70次/min，3天后劑量增至7.5 mg,每日兩次。治療終點(diǎn)：(1)對(duì)伊伐布雷定過敏或出現(xiàn)顯著竇性心動(dòng)過緩(<50次/min)不能耐受伊伐布雷定；(2)住院期間死亡。

入院當(dāng)日測量血壓、心率，于治療前采集靜脈血進(jìn)行生化檢測，查心電圖、心臟超聲、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)等進(jìn)行入院評(píng)估。出院前1天復(fù)查上述指標(biāo)。使用rhBNP的患者，停止使用rhBNP 2天以上復(fù)查血漿BNP水平。腎功能指標(biāo)血肌酐(CR)和尿素氮(UN)的測定使用尿素氮和肌酐檢測試劑盒(協(xié)和梅迪克斯株式會(huì)社)，肝功能指標(biāo)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)使用IFCC法(浙江藍(lán)怡醫(yī)藥有限公司),丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)測定使用丙氨酸底物法(上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司)。利用西門子ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測。血漿BNP測定使用Architech BNP試劑盒(美國雅培公司)，利用雅培i2000SR化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行檢測。心功能指標(biāo)由同一位超聲醫(yī)師采用GE Vivid E9心臟超聲診斷儀采集。

1.3研究指標(biāo) 療效指標(biāo)，比較兩組治療前后下列指標(biāo)變化：(1)血漿BNP；(2)心臟超聲左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)；(3)6分鐘步行距離(6MWD)；(4)NYHA分級(jí)；(5)靜息心率；(6)兩組平均住院時(shí)間。安全指標(biāo)：比較兩組治療前后下列指標(biāo)變化。(1)收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；(2)肝功能、腎功能；(3)主要心臟不良事件：包括新發(fā)心臟傳導(dǎo)阻滯或原傳導(dǎo)阻滯加重；新發(fā)心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、頻發(fā)室性期前收縮或室性心動(dòng)過速；原心律失常明顯加重、心室顫動(dòng) 或猝死等；(4)藥物不良反應(yīng)：視覺癥狀(閃光/幻視)、呼吸困難、惡心/嘔吐等。

2 結(jié) 果

2.1入選患者基礎(chǔ)資料比較 入選患者性別、年齡分布以及基礎(chǔ)病因和用藥等一般資料兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

注：*Fisher精確檢驗(yàn)

2.2心率及心功能指標(biāo)比較 50例入選患者治療前能完成6分鐘步行試驗(yàn)者共37例，其中對(duì)照組18例，觀察組19例。對(duì)6MD的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)來源于這37例。其余各項(xiàng)指標(biāo)均來自入選的50例。

兩組治療后，平均心率(HR)、BNP水平均較治療前顯著下降，6MD和LVEF較治療前顯著提高，LVEDD和LVESD較治療前縮小(均P<0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組能進(jìn)一步減慢心率，提高6MD和LVEF(均P<0.05)。對(duì)BNP水平有進(jìn)一步降低趨勢(P=0.074)，對(duì)LVEDD和LVESD的影響，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組治療前后HR、BNP、6MD及心臟超聲指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

2.3住院時(shí)間比較 觀察組平均住院時(shí)間為(9.72±3.9)天，對(duì)照組平均住院時(shí)間為(10.72±3.6)天，兩組平均住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.349)。

2.4血壓及肝腎功能水平比較 兩組患者治療前后血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，肝腎功能指標(biāo)有好轉(zhuǎn)趨勢，但均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

2.5不良事件及不良反應(yīng)比較 治療過程中，對(duì)照組發(fā)生ALT異常升高1例，觀察組發(fā)生惡心2例、嘔吐1例、心房顫動(dòng)、顯著竇緩和頻發(fā)室性期前收縮各1例。兩組患者治療中均未有新發(fā)心臟傳導(dǎo)阻滯或原心律失常明顯加重，未有心室顫動(dòng)或猝死發(fā)生，均未有視覺癥狀發(fā)生。見表4。

表3 兩組治療前后血壓及肝腎功能比較

表4 兩組治療中不良事件及不良反應(yīng)比較(例)

注：Fisher精確檢驗(yàn)

3 討 論

急性失代償性心衰一直是臨床治療難點(diǎn)，患者多合并嚴(yán)重基礎(chǔ)心臟病，急性住院病死率接近10%，再住院率接近30%[7]。心率增快是加重心衰預(yù)后的重要不良因素[2]。心率每減慢5次/min，可使全因病死率降低18%[8]。傳統(tǒng)的控制心率藥物β受體阻滯，通過減慢心率、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活改善心衰患者預(yù)后，已成為治療心力衰竭的基石[1,9]。由于β受體阻滯劑為負(fù)性肌力藥物，在減慢心率的同時(shí)，也會(huì)降低血壓，抑制心肌收縮，對(duì)急性失代償期HFrEF患者，尤其是對(duì)低心輸出量導(dǎo)致低血壓的心衰患者，其使用受到很大的限制。洋地黃類藥物雖能減慢心率，增強(qiáng)心肌收縮力，由于HFrEF患者常合并輕重不等的腎功能損害，而洋地黃安全劑量范圍較窄，使得洋地黃的使用也受到不同程度的限制。

伊伐布雷定為竇房結(jié)If電流選擇性抑制劑，在If通道開放狀態(tài)下，與竇房結(jié)通道內(nèi)位點(diǎn)結(jié)合抑制If電流，從而減緩竇房結(jié)起搏細(xì)胞4相自動(dòng)除極化速率，導(dǎo)致竇性心率減慢[5]。研究顯示，伊伐布雷定對(duì)血壓、心肌收縮和舒張、心臟復(fù)極化及心臟傳導(dǎo)均無明顯影響[5,10-12]，被推薦用于癥狀性心衰患者使用β受體阻滯劑后靜息心率仍>70次/min或不能耐受β受體阻滯劑的患者[4]。伊伐布雷定減慢心率呈劑量依賴性[4]，可通過減慢心率延長舒張期來增加冠脈血液供應(yīng)。BEAUTIFUL亞組研究顯示，伊伐布雷定能夠有效降低冠心病伴HFrEF患者冠狀動(dòng)脈重建術(shù)以及心梗和不穩(wěn)定性心絞痛的入院率[13]。此外，有研究報(bào)道，伊伐布雷定能降低血漿去甲腎上腺素濃度、抑制炎癥因子減輕心肌炎癥反應(yīng)[14-16]，減輕心肌重構(gòu)[6]，與β受體阻滯劑比較，能更有效地改善患者運(yùn)動(dòng)耐力[16]。

失代償性HFrEF患者急性發(fā)作期常伴心率增快，血壓偏低?？刂菩穆适侵委熂毙允Т鷥斝訦FrEF患者的重要策略之一。β受體阻滯劑由于潛在的負(fù)性肌力和降壓效果，此階段加量或加用β受體阻滯劑有加重患者癥狀風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(HFpEF)患者，伊伐布雷定不能顯著改善患者的心臟充盈壓及運(yùn)動(dòng)耐力,也不能有效降低NT-proBNP水平[17]。但對(duì)慢性穩(wěn)定性HFrEF患者，伊伐布雷定能有效降低心衰相關(guān)的入院風(fēng)險(xiǎn)和死亡率[6,18]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性失代償性HFrEF患者，在基礎(chǔ)抗心衰藥物治療同時(shí)，加用伊伐布雷定能進(jìn)一步有效減慢心率，改善運(yùn)動(dòng)耐量，提高6MD和LVEF(均P<0.05)。伊伐布雷定對(duì)肝腎功能無不良影響，未顯著增加心血管不良事件。對(duì)于急性失代償性HFrEF患者，加用伊伐布雷定安全有效，能使患者進(jìn)一步獲益。

多中心研究報(bào)道，長期使用伊伐布雷定可增加房顫發(fā)生率[19-20]。本研究觀察組有1例患者發(fā)生心房顫動(dòng)，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量小，伊伐布雷定服用時(shí)間不長有關(guān)。本研究屬單中心小樣本研究，研究結(jié)果還需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量來驗(yàn)證。