李思雪，谷國(guó)強(qiáng)，劉德敏，王 倩，張光明，崔 煒

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 河北省心腦血管病研究所 心內(nèi)一科，河北 石家莊 050000)

隨著冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)的持續(xù)發(fā)展,含碘造影劑的應(yīng)用愈加廣泛,而造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN) 的發(fā)生也隨之增加,現(xiàn)已成為繼支架再狹窄和支架內(nèi)血栓形成之后的第三大介入術(shù)后并發(fā)癥[4]。目前應(yīng)用最廣泛的CIN定義為：應(yīng)用造影劑后48～72小時(shí)內(nèi)患者血清肌酐(SCr)水平較術(shù)前升高44.2 μmol/L(≥0.5 mg/dL) 或較基線值升高≥25%,并排除其他導(dǎo)致腎功能損害的病因，可診斷為CIN。由經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療引起的CIN的發(fā)生具體取決于患者的危險(xiǎn)因素[5]。CIN確切的發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜，由多種病理生理學(xué)機(jī)制共同作用引起。已有研究顯示，血液黏稠度升高、再灌注損傷、腎小管細(xì)胞直接毒性作用、長(zhǎng)期的血管收縮等與CIN的發(fā)生密切相關(guān)。而炎癥、缺氧和氧化應(yīng)激是其主要的致病途徑[6]。

CIN不僅增加住院患者的心血管事件、腎功能衰竭的發(fā)生率及遠(yuǎn)期病死率，還會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用。研究表明，目前針對(duì)CIN的預(yù)防策略包括：對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層；水化治療；選擇更加安全的造影劑類(lèi)型、減少造影劑用量及其他預(yù)防方法(如口服N-乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉、他汀類(lèi)藥物等)[7]。盡管各類(lèi)策略眾多，仍未有統(tǒng)一明確的有效預(yù)防措施。盡早評(píng)估腎損傷并采取有效措施在CIN的防治中具有重要意義。目前，SCr是評(píng)價(jià)腎功能的最常用指標(biāo),CIN的診斷依賴(lài)于其濃度的變化。然而SCr水平并不能及時(shí)、準(zhǔn)確地診斷CIN，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率快速下降時(shí),腎小管可代償性分泌肌酐,從而維持肌酐穩(wěn)定;而當(dāng)腎功能損傷超過(guò)50%時(shí),SCr水平才開(kāi)始升高。除此之外，SCr水平與年齡、性別、種族、營(yíng)養(yǎng)狀況、肌肉含量等諸多因素相關(guān)。因此，尋找新的潛在生物標(biāo)志物，用于早期發(fā)現(xiàn)和篩選CIN的高危患者十分重要。

研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化作為一種血管的慢性炎癥病變，已經(jīng)成為我國(guó)誘發(fā)心血管疾病的重要因素。而單核細(xì)胞作為主要的炎性細(xì)胞之一，在動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程中起核心作用。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)可以通過(guò)改善內(nèi)皮屏障功能、抗氧化、抗炎、抗血栓等功能發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。研究顯示，高密度脂蛋白中載脂蛋白A-I能夠抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，當(dāng)高密度脂蛋白中apoA-I的酪氨酸和色氨酸殘基發(fā)生碘化和糖基化等修飾后，HDL-C抑制炎癥反應(yīng)的功能減弱，導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[8-9]。多項(xiàng)研究顯示，單核細(xì)胞與HDL-C均與炎癥的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系[10-13]。且已有報(bào)道表明單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)作為新的炎癥指標(biāo)，一定程度上可以預(yù)測(cè)CIN的發(fā)生[14]。MHR作為反映炎癥水平較敏感的生物學(xué)標(biāo)志物已受到越來(lái)越多的關(guān)注,而術(shù)前MHR水平與PCI治療術(shù)后腎損傷程度的相關(guān)性仍有待深入探究。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 連續(xù)入選2014年11月至2017年3月間于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院住院并行PCI手術(shù)治療的冠心病患者1 087例，男773例，女314例。

1.2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 5P實(shí)驗(yàn)(即在充分水化基礎(chǔ)上以左心室舒張末壓及腦鈉肽為指導(dǎo)應(yīng)用小劑量呋塞米對(duì)PCI治療患者CIN的預(yù)防作用研究)為單中心、隨機(jī)對(duì)照、Ⅳ期臨床研究，研究基于患者基本情況采集及術(shù)前常規(guī)檢查，以是否在充分水化基礎(chǔ)上以左心室舒張末壓及腦鈉肽為指導(dǎo)應(yīng)用小劑量呋塞米為分組標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后48小時(shí)復(fù)查腎功能，了解兩組患者CIN的發(fā)生率，并隨訪30天及6個(gè)月全因死亡，心肌梗死，腎臟替代治療，復(fù)合心臟不良事件發(fā)生率情況。本研究依據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)方法(5P試驗(yàn)，試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-IOR-14005250)，選擇行PCI的患者，通過(guò)入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合術(shù)后SCr水平等指標(biāo)進(jìn)行具體分組(非CIN組及CIN組)，以CIN的發(fā)生作為研究終點(diǎn)，研究分析可能與CIN發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

1.3入選標(biāo)準(zhǔn) 簽署知情同意書(shū)；男性或女性，年齡20～90歲；擬于住院期間行PCI治療；術(shù)后住院2天以上。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①不能獲得患者的知情同意；②2周內(nèi)應(yīng)用過(guò)造影劑；③行急診PCI；④有造影劑過(guò)敏史；⑤近期明確出血病史；⑥既往存在血液系統(tǒng)疾??；⑦近期有氨基糖甙類(lèi)等腎毒性藥物應(yīng)用史；⑧腎臟替代治療患者；⑨既往肝臟或腎臟移植病史；⑩已知(或)可疑妊娠女性；已知有惡性腫瘤病史；有自身免疫性疾病病史。

1.5研究方法

1.5.1記錄項(xiàng)目 記錄所有入選患者的入院臨床資料，記錄患者的年齡、性別、身高、體重等一般情況、臨床診斷、住院期間的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、應(yīng)用藥物等相關(guān)治療情況。

1.5.2檢查項(xiàng)目 所有入選患者分別于入院第2天空腹時(shí)采取血標(biāo)本行血常規(guī)、腎功能、血脂等檢查。MHR計(jì)算方法為絕對(duì)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)除以HDL-C(mmol/L)比值。所有患者入院后均給予抗血小板聚集、抗凝等藥物治療。簽署心導(dǎo)管介入手術(shù)知情同意書(shū)。PCI術(shù)前4小時(shí)給予常規(guī)水化，即給予0.9%氯化鈉注射液以1 ml/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注水化，然后進(jìn)行PCI術(shù)，術(shù)后按照上述方法持續(xù)水化24小時(shí)，于術(shù)后48小時(shí)檢測(cè)腎功能等指標(biāo)。

1.5.3記錄CIN的發(fā)生 CIN定義為應(yīng)用造影劑后48～72小時(shí)內(nèi)患者SCr水平較術(shù)前升高44.2 μmol/L(≥0.5 mg/dL) 或較基線值升高≥25%,并排除其他導(dǎo)致腎功能損害的病因，可診斷為CIN。按照如上標(biāo)準(zhǔn)得出入選患者CIN的發(fā)生率，將入組患者分為非CIN組(非CIN組)及CIN組(CIN組)，觀察兩組間的臨床特征，得出CIN的相關(guān)危險(xiǎn)因素，分析MHR對(duì)于PCI后發(fā)生CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 入選患者1 087例，男773例，女314例，年齡21～87歲，平均58.18歲；身高150.00～192.00 cm，平均166.95 cm；體重42.00～135.00 kg，平均72.30 kg。PCI術(shù)后57例發(fā)生CIN，發(fā)生率為5.24%。

2.2兩組臨床特點(diǎn)比較 以CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合術(shù)后48小時(shí)復(fù)查腎功能結(jié)果，將未發(fā)生CIN的病例設(shè)定為非CIN組，發(fā)生CIN的病例設(shè)定為CIN組。非CIN組1 030例，男732例，女298例，年齡21～87歲，平均58.07歲；身高150.00～192.00 cm，平均167 cm；體重42.00～135.00 kg，平均72.41 kg。CIN組57例，男41例，女16例，年齡43～78歲，平均60.16歲；身高150.00～179.00 cm，平均166.12 cm；體重53.00～100.00 kg，平均70.37 kg。兩組基線下臨床資料在性別、身高、體重、MHR、空腹血糖、總膽固醇、白蛋白、糖化血紅蛋白、血尿素氮、吸煙史、患有高血壓、糖尿病病史方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在高脂血癥、BMI、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、術(shù)前尿酸及術(shù)前C-反應(yīng)蛋白水平等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3Logistic回歸分析 對(duì)CIN發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義的變量(高脂血癥、BMI、LVEF、術(shù)前尿酸及術(shù)前C-反應(yīng)蛋白水平)和臨床上認(rèn)為有意義的CIN危險(xiǎn)因素(MHR、體重、糖尿病、高血壓、多支病變等)進(jìn)行多因素回歸分析。結(jié)果顯示LVEF及糖尿病與CIN的發(fā)生相關(guān)。見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床特點(diǎn)比較

表2 造影劑腎病(CIN)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)和科技水平的飛速發(fā)展，心血管介入技術(shù)日漸成熟普及，已成為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的主要診治方法。然而，隨著人們生活方式的改變，心血管疾病的發(fā)病率也在逐年升高，隨之我國(guó)心血管介入治療的人數(shù)逐年快速增長(zhǎng)，使得CIN的發(fā)病率逐年上升并成為冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建過(guò)程中公認(rèn)的并發(fā)癥之一,其增加主要心血管不良事件 (major adverse cardiovascular events，MACE) 的發(fā)生,延長(zhǎng)住院時(shí)間,增加近期及遠(yuǎn)期的病死率，對(duì)人類(lèi)健康的影響愈發(fā)嚴(yán)重。

CIN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)明確闡述。既往研究顯示，CIN的發(fā)生可能與以下幾方面相關(guān)：①改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)。研究表明，造影劑可能通過(guò)對(duì)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷、血管舒縮物質(zhì)分泌不平衡、造影劑滲透濃度及黏度等方面使腎臟髓質(zhì)血流量減少，進(jìn)而使腎臟內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化；②氧化應(yīng)激反應(yīng)。既往臨床研究顯示，氧化/抗氧化失衡可能參與CIN的發(fā)生。造影劑可通過(guò)活化轉(zhuǎn)錄因子2(ATF2，一種組蛋白修飾基因)激活氧化應(yīng)激系統(tǒng)使腎小管上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；③造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用。造影劑一方面可以通過(guò)影響線粒體酶活性引發(fā)腎小管上皮細(xì)胞損傷，另一方面，其可激活多種炎癥因子如炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素(IL-1、IL-33)等細(xì)胞因子進(jìn)一步加重腎臟損傷[6-7,15]。研究顯示，全身性炎癥反應(yīng)可使腎臟更易受到血管造影后含碘造影劑引起的局部炎癥的影響，進(jìn)一步促進(jìn)造影劑誘導(dǎo)急性腎損傷的發(fā)生，而膿毒癥等嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)已被證實(shí)會(huì)增加發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)[16-18]。雖已有多研究顯示炎癥反應(yīng)在CIN的發(fā)生、發(fā)展中存在重要意義，但其詳細(xì)作用機(jī)制仍尚未完全闡明。高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是一種廣泛應(yīng)用于反映急性炎癥的生化指標(biāo)。它在炎癥開(kāi)始后6小時(shí)內(nèi)上升，48小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，并且半衰期穩(wěn)定，一旦炎癥停止，就會(huì)發(fā)生快速的下降。因此，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床中反應(yīng)炎癥狀態(tài)。已有多研究顯示術(shù)前hs-CRP水平是PCI后CIN發(fā)生率的強(qiáng)有力的、獨(dú)立的、預(yù)測(cè)性的危險(xiǎn)因子[19-20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原(PCT)作為一種新型炎癥指標(biāo)，其大于0.5 ng/ml是急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者 PCI 術(shù)后發(fā)生 CIN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其機(jī)制可能通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)從而促進(jìn)炎癥發(fā)生。另外，PCT還可抑制前炎性因子對(duì)誘生型一氧化氮合酶的誘生作用從而抑制一氧化氮合成。這可能引起腎臟血管收縮加劇腎臟缺血從而促進(jìn) CIN 的發(fā)生[21]。

目前雖已有多項(xiàng)研究表明應(yīng)用碳酸氫鈉、腦利鈉肽、磷酸二酯酶抑制劑、多巴胺、鈣離子拮抗劑、內(nèi)皮素、非諾多泮等藥物可能有助于減少 CIN 的發(fā)病率，但目前其臨床有效性仍無(wú)明確定論。CIN 目前尚缺乏主動(dòng)性預(yù)防的方法，因此，面對(duì)造影劑所引起腎功能衰竭，最佳治療措施是預(yù)防，故對(duì)于CIN 高?；颊叩淖R(shí)別對(duì)預(yù)防 CIN 的發(fā)生顯得尤為重要。現(xiàn)如今臨床上主要通過(guò)SCr水平來(lái)評(píng)估腎功能，但SCr水平對(duì)于評(píng)估CIN的發(fā)生存在滯后性，只有當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率下降超過(guò)50%才能檢測(cè)，且SCr水平受個(gè)體差異、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病等多方面影響，并不能十分及時(shí)、準(zhǔn)確的體現(xiàn)患者腎功能水平。因此，尋找更加有效、快速的篩查指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)CIN已是目前亟待解決的問(wèn)題。

綜上所述，MHR并不能作為CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但LVEF可能對(duì)于CIN具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，故臨床上面對(duì)心臟功能較差的患者應(yīng)給予重視，采取預(yù)防措施，改善患者預(yù)后。

限制與不足：①本研究均使用患者入院第二天空腹血常規(guī)及血脂結(jié)果，僅一次血液標(biāo)本進(jìn)行分析，不能除外測(cè)量誤差的影響，因此可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果；②PCI術(shù)后48小時(shí)復(fù)查腎功能，可能需要術(shù)后48～72小時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能，可以更加詳細(xì)觀察術(shù)后肌酐水平變化趨勢(shì)，更加準(zhǔn)確判斷PCI術(shù)后的腎功能情況。