袁婧 李鹍 葉麗娟

患者男性，22歲。2017年5月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左膝間歇性疼痛，之后癥狀逐漸加重伴左膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。2017年9月19日就診于云南省腫瘤醫(yī)院，CT檢查（圖1）示：左側(cè)脛骨近端膨脹性骨質(zhì)破壞并周圍軟組織腫塊形成，其內(nèi)密度不均并見多發(fā)條狀分隔、骨嵴影；軟組織腫塊突破骨皮質(zhì)，突向周圍肌肉內(nèi)。增強(qiáng)后腫塊邊緣區(qū)域呈明顯強(qiáng)化，中心區(qū)域呈低密度無(wú)強(qiáng)化，病變上緣達(dá)脛骨平臺(tái)關(guān)節(jié)面下，左股骨遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)面下多發(fā)小斑片狀、點(diǎn)狀、小囊狀骨質(zhì)密度減低區(qū)，多數(shù)邊緣模糊。2017年9月28日行左股骨下段開放活檢術(shù)，病理標(biāo)本巨檢示：灰白灰黃碎組織，大小約2 cm×1 cm×1 cm；鏡下（圖2A）見卵圓形、短梭形的單核間質(zhì)細(xì)胞及破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞，單核間質(zhì)細(xì)胞邊界不清，細(xì)胞核與破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞相似，缺乏非典型性，可見核分裂，但未見病理性核分裂，破骨樣巨細(xì)胞均勻分布，核數(shù)量達(dá)10～30個(gè)，部分區(qū)域伴出血，未見壞死；免疫組織化學(xué)顯示：P63（+）（部分單核間質(zhì)細(xì)胞，圖2B），S-100（-），CD68（+）（破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞，圖2C），Ki67（+，約8%），Vim（+）；病理診斷：左股骨下段骨腫瘤，符合巨細(xì)胞瘤。

圖1 左膝關(guān)節(jié)CT

圖2 患者術(shù)前病理學(xué)檢查

2017年10月18日行左脛骨上段骨腫瘤刮除術(shù)；術(shù)后病理診斷（圖3）：形態(tài)符合巨細(xì)胞瘤。于2018年1月、7月、12月隨訪均未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。2019年1月4日患者出現(xiàn)左肩背部疼痛，活動(dòng)時(shí)加重，再次入院。2019年11月5日CT檢查（圖4）示：左側(cè)肩胛骨新出現(xiàn)骨質(zhì)破壞，侵襲性或惡性，病理診斷（圖5）符合巨細(xì)胞瘤。后經(jīng)上海腫瘤醫(yī)院及北京大學(xué)人民醫(yī)院會(huì)診，會(huì)診意見均為左股骨下段骨腫瘤、左脛骨上段腫瘤、左側(cè)肩胛骨腫瘤。3處病灶隨訪至今未見復(fù)發(fā)。

圖3 左脛骨上段腫瘤（H&E×400）

圖4 左肩胛骨CT

圖5 左肩胛骨腫瘤（H&E×400）

小結(jié)骨巨細(xì)胞瘤（giant cell tumor of bone，GCTB）因腫瘤組織中出現(xiàn)大量破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞而命名，多數(shù)具有局部侵襲性，好發(fā)于20～45歲[1]。多中心骨巨細(xì)胞瘤（multicentric giant cell tumour of bone，MCGCTB）作為骨巨細(xì)胞瘤的一種特殊類型，極其罕見，比例不足1%[2]。

有研究報(bào)道MCGCTB 發(fā)病年齡較單發(fā)GCTB 更小，59%的患者低于20歲[3]。本病例患者發(fā)病年齡19歲，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。MCGCTB通常有2～3個(gè)病灶，Park等[4]曾報(bào)告1例有12處病灶的病例。此病例中有3個(gè)病灶，分別位于左脛骨近端、左股骨遠(yuǎn)端和左側(cè)肩胛骨，其中左側(cè)肩胛骨病灶是在患病2年后出現(xiàn)的新發(fā)病灶。MCGCTB 的發(fā)病部位常不典型，如手和足的小骨、骨內(nèi)干骺端和偏骨干區(qū)，可能發(fā)生在沒有閉合骨骺的未成熟骨中；MCGCTB 的持續(xù)時(shí)間可在2～20年之間，目前報(bào)道的最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為24年；GCTB較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移以肺部多見；MCGCTB 與GCTB 比較，并不具有更高的侵襲性[2]。在組織病理學(xué)檢查方面，MCGCTB與單發(fā)的GCTB無(wú)明顯差異，各個(gè)病灶都表現(xiàn)為典型的巨細(xì)胞瘤形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及免疫表型。有時(shí)候出現(xiàn)成骨現(xiàn)象或增生區(qū)域，需要與其他富于巨細(xì)胞的病變進(jìn)行鑒別。69%～96%的GCTB 中存在組蛋白H3.3 H3F3A基因點(diǎn)突變[5]，其中絕大多數(shù)為G34W突變，少部分可發(fā)生G34L、G34M、G34R及G34V等位點(diǎn)突變。也有文獻(xiàn)報(bào)道巨細(xì)胞瘤可發(fā)生G35V和G35R罕見突變[6]。Giesche等[7]首次報(bào)道了MCGCTB中存在H3F3A G34W突變。目前臨床上已開始應(yīng)用針對(duì)G34W 的單克隆抗體來(lái)檢測(cè)突變的組蛋白H3.3，H3F3A 基因突變的發(fā)現(xiàn)及H3.3突變免疫組織化學(xué)抗體的應(yīng)用有助于對(duì)GCTB 進(jìn)行診斷[8]。此外，Kaneko 等[9]在80%的GCTB病例中發(fā)現(xiàn)IDH2 R172S突變。目前對(duì)MCGCTB的研究相對(duì)較少，其余基因突變情況尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，MCGCTB中是否存在與單發(fā)GCTB 不同的基因突變類型尚需進(jìn)一步明確。MCGCTB的發(fā)病原因尚不清楚，主流觀點(diǎn)有醫(yī)源性種植、多中心起源、沿血管軸向擴(kuò)散、良性轉(zhuǎn)移及惡性病變等[2]。MCGCTB 多發(fā)生于年輕患者可能提示某種遺傳傾向，但除繼發(fā)于Paget 病的患者外，未見遺傳性原發(fā)性MCGCTB 病例報(bào)道[3]，且本病例無(wú)家族遺傳史。MCGCTB 的治療通常以傳統(tǒng)GCTB的治療方案進(jìn)行，如廣泛切除、病灶內(nèi)刮除、連續(xù)性動(dòng)脈栓塞等[10]，在過(guò)去的幾年中RANKL抑制劑地舒單抗成為了巨細(xì)胞瘤治療的關(guān)鍵藥物[8]，它通過(guò)阻止破骨細(xì)胞的成熟，從而抑制溶骨活性并阻止腫瘤擴(kuò)散。但這些治療方法各有優(yōu)劣，需通過(guò)評(píng)估患者實(shí)際情況來(lái)選擇。本例采取刮除術(shù)+地舒單抗聯(lián)合治療，3處病灶隨訪至今未見復(fù)發(fā)。

綜上所述，對(duì)于年齡＜20歲的巨細(xì)胞瘤患者，要注意MCGCTB的可能性，病理組織學(xué)檢查及基因檢測(cè)是明確診斷的最終手段。對(duì)于確診的MCGCTB 患者及高?；颊邞?yīng)長(zhǎng)期隨訪。目前MCGCTB 的研究病例數(shù)少，其發(fā)病機(jī)制及臨床預(yù)后因素還有待進(jìn)一步研究。