彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）最常見(jiàn)的病理亞型，約占NHL 的30%～40%[1]。DLBCL 有高度的侵襲性及較強(qiáng)的異質(zhì)性，患者預(yù)后水平存在差異[2]。為了及時(shí)了解患者對(duì)當(dāng)前化療方案的敏感程度并對(duì)患者的預(yù)后水平進(jìn)行預(yù)判，DLBCL 患者需在化療中期（化療2～4個(gè)周期）進(jìn)行全身評(píng)估[3]。

18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomographycomputed tomography，18F-FDG PET-CT）不依賴于腫瘤形態(tài)學(xué)的變化，比其他影像檢查方法更早、更準(zhǔn)確地反映DLBCL 患者的全身情況，是DLBCL 患者進(jìn)行中期評(píng)估首選的檢查方法[4]。目前，中期18F-FDG PET-CT 圖像常采用Deauville 五分法（Deauville fivepoint scale，5-PS）進(jìn)行判讀，但5-PS僅為一種視覺(jué)定性分析方法，受主觀因素影響較大，可能會(huì)造成結(jié)果的偏差[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standarized uptake value，SUVmax）是能夠反映腫瘤代謝的18F-FDG PET-CT 半定量指標(biāo)，通過(guò)病灶基線與中期的SUVmax縮減率（maximum standard uptake value variation，△SUVmax），其是否較5-PS 更加有效地反映患者疾病變化情況目前尚未明確。本研究通過(guò)回顧性分析94例DLBCL 患者的相關(guān)資料，探討中期18F-FDG PET/CT Deauville 五分法與△SUVmax 兩種圖像判讀法在DLBCL患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2012年10月至2018年6月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的94例DLBCL 患者資料。其中男性38例，女性56例，中位年齡為57（21～84）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）確診的初治DLBCL 患者；2）治療前（基線）及治療2～4個(gè)周期后（中期）均完成18FFDG PET-CT 檢查；3）基線18F-FDG PET-CT 顯像有陽(yáng)性病灶；4）無(wú)合并其他腫瘤病史。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET-CT 顯像方法 采用Philips Gemini TF 64 PET-CT對(duì)患者進(jìn)行掃描，其中18F-FDG由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院回旋加速器生產(chǎn)，放化純度＞90%?；颊邫z查前需禁食至少6 h，空腹血糖≤7.0 mmol/L，18F-FDG注射劑量按照3.70～5.55 MBq/kg計(jì)算。圖像采集范圍從顱頂至股骨上段，先行CT 掃描，后采集PET代謝圖像。CT參數(shù)：層厚4.0 mm，電流100 mA，電壓120 kV；PET參數(shù)：4D掃描，層厚4.0 mm，每個(gè)床位采集3～5 min。

1.2.218F-FDG PET-CT圖像分析方法18F-FDG PETCT顯像圖像由兩位資深核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師單獨(dú)閱片，若結(jié)果不一致，則由科室醫(yī)師會(huì)診決定最終結(jié)果。采用系統(tǒng)3D ROI對(duì)每個(gè)病灶進(jìn)行自動(dòng)勾畫(huà)（以41%SUVmax為閾值[7]），記錄病灶的SUVmax、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）等數(shù)據(jù)。若基線或中期18F-FDG PET-CT圖像有多個(gè)病灶，則SUVmax取值均為放射性攝取最高病灶（優(yōu)勢(shì)病灶）的數(shù)值；若中期圖像無(wú)明顯異常攝取，則選擇與基線優(yōu)勢(shì)病灶相同部位測(cè)量中期SUVmax?；€全身腫瘤代謝體積（total metabolic tumor volume，TMTV）是基線每個(gè)病灶的MTV之和。

5-PS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]：1分為無(wú)明顯異常攝取病灶；2分為病灶攝取程度≤縱隔血池；3分為縱隔血池＜病灶攝取程度≤肝臟；4分為病灶攝取程度＞肝臟；5分為病灶攝取程度＞肝臟攝取程度2 倍以上或有新發(fā)病灶，并以病灶攝取程度大于肝臟定義為陽(yáng)性[9]，即5-PS≥4 分為陽(yáng)性，5-PS＜4 分為陰性?！鱏UVmax 計(jì)算方法[10]：△SUVmax=（基線SUVmax-中期SUVmax）/基線SUVmax×100%。

1.2.3 隨訪及觀察事件 本研究所有病例均采用電話隨訪，隨訪日期截至2019年6月30日。觀察指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）。PFS是指患者從確診至疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或末次隨訪的時(shí)間；OS是指患者從確診至死亡或末次隨訪的時(shí)間。疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展根據(jù)隨訪過(guò)程中的組織病理學(xué)檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果判定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?！鱏UVmax、TMTV的最佳截?cái)嘀道肦OC曲線確定。采用Kaplan-Meier、Log-rank進(jìn)行組間生存分析，計(jì)算并采用χ2檢驗(yàn)比較5-PS和△SUVmax對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值的差異。預(yù)后單、多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，P＜0.05的單因素指標(biāo)納入多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例臨床特征

94例患者中≥60歲42例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評(píng)分中高危、高危組（≥3分）39例，低危、低中危組（＜3分）55例；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期38例，Ⅲ～Ⅳ期56例；結(jié)外病灶數(shù)≥2個(gè)44例，＜2個(gè)50例；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高40例，正常范圍54例（表1）。

表1 94例DLBCL患者臨床資料

2.2 隨訪結(jié)果

94例患者中位隨訪時(shí)間為24.6（7.9～81）個(gè)月；28例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，中位時(shí)間為8.4（3.9～25.5）個(gè)月；18例患者死亡，病理確診至死亡的中位時(shí)間為15.3（7.9～43.3）個(gè)月。

2.3 18F-FDG PET－CT定量參數(shù)分組結(jié)果

利用ROC曲線求得△SUVmax和TMTV在PFS和OS中的截?cái)嘀捣謩e為86%和86%，116cm3和137.6cm3。因此對(duì)于PFS分組方法：△SUVmax＜86%為陽(yáng)性組，≥86%為陰性組；TMTV≥116 cm3為高水平TMTV組，＜116 cm3為低水平組。同理，OS的分組方法：△SUVmax＜86%為陽(yáng)性組，≥86%為陰性組；TMTV≥137.6 cm3為高水平TMTV組，＜137.6 cm3為低水平組。

2.4 中期18F-FDG PET-CT圖像判讀結(jié)果與預(yù)后關(guān)系

為探究?jī)煞N圖像判讀法與預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)行組間生存曲線分析?！鱏UVmax陽(yáng)性組中疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展率為48.9%（23/47），死亡率為31.9%（15/47）；陰性組復(fù)發(fā)或進(jìn)展率為10.6%（5/47），死亡率為6.4%（3/47），陽(yáng)性組與陰性組之間PFS 和OS 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，P=0.007，圖1）；5-PS陽(yáng)性組疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展率為47.8%（11/23），死亡率為34.8%（8/23）；陰性組復(fù)發(fā)或進(jìn)展率為23.9%（17/71），死亡率14.1%（10/71），兩組組間預(yù)后差異顯著（P=0.011，P=0.026，圖2）。由上述結(jié)果可得△SUVmax和5-PS均能有效對(duì)DLBCL患者PFS和OS情況進(jìn)行分層，表明中期18F-FDG PET-CT陰性組患者預(yù)后均優(yōu)于陽(yáng)性組患者。

圖1 △SUVmax陽(yáng)性組與陰性組患者的PFS和OS生存曲線

圖2 5-PS陽(yáng)性組與陰性組患者的PFS和OS生存曲線

2.5 △SUVmax與5-PS對(duì)DLBCL患者預(yù)后預(yù)測(cè)的比較

為進(jìn)一步探究更適合評(píng)估DLBCL患者預(yù)后的圖像判讀方法，分別以PFS 和OS 為觀察目標(biāo)進(jìn)行分析?！鱏UVmax和5-PS對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，陰性預(yù)測(cè)值較高；5-PS具有較高的特異性和過(guò)低的敏感性，而△SUVmax在敏感性明顯優(yōu)于5-PS的同時(shí)還具有較高的特異性（表2）。同時(shí)，展現(xiàn)了△SUVmax和5-PS的差異（圖3），該患者中期△SUVmax判讀為陽(yáng)性而5-PS判讀為陰性，但在隨訪15.2個(gè)月后疾病復(fù)發(fā)。上述研究結(jié)果均說(shuō)明△SUVmax更能兼顧敏感性和特異性。

2.6 預(yù)后因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，與PFS相關(guān)的指標(biāo)是IPI評(píng)分（P=0.007）、△SUVmax（P＜0.001）、5-PS（P=0.014）及TMTV（P=0.001），而性別、年齡、Ann Arbor分期、結(jié)外病灶數(shù)量、LDH水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且△SUVmax（P=0.014）、5-PS（P=0.033）、TMTV（P=0.004）也與OS顯著相關(guān)（表3）。Cox多因素分析中，△SUVmax（P=0.002，HR=4.937）與TMTV（P=0.020，HR=4.214）是DLBCL 患者PFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且△SUVmax（P=0.054，HR=3.705）、TMTV（P=0.005，HR=17.677）均與OS 存在關(guān)聯(lián)（表4），但由于△SUVmax 的P＞0.05，故后續(xù)未聯(lián)合△SUVmax和TMTV對(duì)OS進(jìn)行分析。

表2 △SUVmax與5-PS對(duì)PFS和OS的預(yù)測(cè)

圖3 患者女性，69歲，△SUVmax=82.7%（陽(yáng)性），5-PS為3分（陰性），PFS和OS分別為15.2、30.7個(gè)月

表3 94例DLBCL患者PFS和OS的單因素分析

表4 94例DLBCL患者PFS和OS的多因素分析

2.7 △SUVmax聯(lián)合TMTV對(duì)PFS的預(yù)測(cè)模型

基于Cox多因素分析結(jié)果建立中期△SUVmax聯(lián)合基線TMTV對(duì)PFS預(yù)測(cè)的新模型。中期△SUVmax＜86%的陽(yáng)性組患者，若基線TMTV 屬于高水平，則患者PFS 明顯比低水平TMTV 的患者縮短（P=0.001）；而對(duì)于△SUVmax≥86%的陰性組患者，高基線TMTV與低基線TMTV的患者PFS無(wú)顯著性差異（表5）。

表5 中期△SUVmax聯(lián)合基線TMTV模型對(duì)PFS的預(yù)測(cè)

3 討論

本研究分別采取△SUVmax、5-PS 對(duì)中期18FFDG PET-CT 圖像進(jìn)行判讀，結(jié)果提示中期18F-FDG PET-CT 陽(yáng)性組患者（△SUVmax＜86%或5-PS≥4 分）預(yù)后水平明顯低于陰性組患者（△SUVmax≥86%或5-PS＜4分），表明兩種圖像判讀法均可對(duì)其預(yù)后進(jìn)行初步評(píng)估。△SUVmax和5-PS兩者對(duì)PFS和OS都有較高的陰性預(yù)測(cè)值和較低的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，并且△SUVmax 敏感性高于5-PS，與TMTV 是PFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。聯(lián)合△SUVmax 和TMTV 兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果表明對(duì)于中期18F-FDG PET-CT 陽(yáng)性的患者（△SUVmax＜86%），基線TMTV 低水平患者的PFS 優(yōu)于TMTV 高水平患者?！鱏UVmax 和5-PS 分別是反映病灶攝取程度的定量和定性指標(biāo)。因此，凡能影響病灶攝取程度的因素對(duì)結(jié)果均可能造成影響。Adams 等[6]指出化療所致的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致病灶攝取程度增高，并且難以準(zhǔn)確評(píng)估位于生理性攝取程度較高部位（如口咽、鼻咽和肝臟等）中殘存病灶的攝取情況，因此會(huì)造成判讀的誤差[9]，這可能是導(dǎo)致兩種圖像判讀法陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低的原因。從單個(gè)指標(biāo)的敏感性及特異性分析，5-PS具有比△SUVmax更高的特異性，可能有下述原因：1）由于大部分DLBCL患者化療中期效果良好，因此5-PS 陰性組與陽(yáng)性組例數(shù)差異較大（n=71vs.n=23）；2）以4分為分組依據(jù)仍存爭(zhēng)議，Kim 等[11]認(rèn)為僅將5 分歸為陽(yáng)性組而1～4 分歸為陰性組可以提高對(duì)PFS 預(yù)測(cè)的特異性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（74.8%vs.96.4%；34.9%vs.71.4%），原因是評(píng)分為4分可能受炎癥影響所致，并不能真正代表殘存腫瘤活性。而本研究5-PS 陽(yáng)性組中5 分的例數(shù)較多（18/23），存在爭(zhēng)議的4 分例數(shù)較少（5/23），因此受上述原因影響較小因而特異度較高；3）基線SUVmax＜10 可能會(huì)造成△SUVmax 的假陽(yáng)性率增高[12]，雖然DLBCL為親FDG的淋巴瘤類型，但本研究中仍有6例患者基線SUVmax＜10，可能是△SUVmax特異性低于5-PS 的原因之一。雖然5-PS 在本次研究中特異性高但敏感性過(guò)低，不利于對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行篩選，并且肝臟和縱隔血池的攝取程度也會(huì)影響5-PS 的圖像判讀結(jié)果，而△SUVmax 相較于5-PS能更好地兼顧敏感性及特異性，并且可以動(dòng)態(tài)反映治療前后病灶攝取情況，因此更加客觀、準(zhǔn)確，是評(píng)估DLBCL 患者預(yù)后更好的指標(biāo)。

在DLBCL 患者預(yù)后因素分析中，△SUVmax 比5-PS 更有優(yōu)勢(shì)，但部分研究[9，13]持有不同意見(jiàn)。Zhang等[9]認(rèn)為5-PS（≥4分或＜4分）是影響DLBCL患者PFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.020，HR=5.280），在PFS 評(píng)估中的表現(xiàn)優(yōu)于△SUVmax。Winter 等[13]認(rèn)為△SUVmax≤66%與＞66%的DLBCL 患者PFS 和OS無(wú)顯著差異（P=0.760，P=0.790）。本研究結(jié)果不一致的主要原因：1）△SUVmax 的分組截?cái)嘀挡煌?，上述研究均直接采?6%作為截?cái)嘀担狙芯坎捎肦OC 曲線求得截?cái)嘀凳怯捎趫D像重建方法、感興趣區(qū)測(cè)量手法、納入患者異質(zhì)性等多個(gè)因素的影響。目前，△SUVmax 的截?cái)嘀瞪形唇y(tǒng)一，約為62.0%～91.8%[14-18]，本研究采用86%作為截?cái)嘀?，處于該區(qū)間范圍內(nèi)，并且與Zhang 等[14]分組截?cái)嘀稻哂幸恢滦裕?）樣本量的差異也可能造成影響（n=94vs.n=46）。此外，對(duì)于中期18F-FDG PET-CT △SUVmax＜86%的患者可以結(jié)合基線TMTV 水平的高低對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步危險(xiǎn)度分層：若患者基線TMTV處于高水平，表明該患者腫瘤負(fù)荷重，疾病侵襲程度高，疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于TMTV 低水平患者。但在關(guān)于OS 的多因素分析中，△SUVmax 不是預(yù)測(cè)OS的獨(dú)立影響因素，原因?yàn)椋?）對(duì)病例隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，達(dá)到終點(diǎn)事件的病例較少（n=18）；2）中期18FFDG PET-CT 結(jié)果更多反映的是某個(gè)時(shí)刻的腫瘤代謝情況，而且通過(guò)后期加強(qiáng)治療或者更換治療方案也可以影響OS。本研究為了更加嚴(yán)謹(jǐn)，未進(jìn)一步聯(lián)合△SUVmax和TMTV對(duì)OS進(jìn)行分析。

雖然本研究肯定了△SUVmax的價(jià)值，但也存在一定的局限性：1）Schoder等[19]認(rèn)為化療2個(gè)周期進(jìn)行18FFDG PET-CT掃描的評(píng)估效果可能優(yōu)于化療4個(gè)周期，但本文由于回顧性研究的限制，不能對(duì)患者進(jìn)行統(tǒng)一評(píng)估；2）納入患者的治療方案不完全一致也是影響因素之一。雖然利妥昔單抗是治療DLBCL患者重要的靶向藥物，但本研究中1例患者因?yàn)镃D20陰性以及9例患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)或其他因素而未使用該藥物；3）△SUVmax僅能反映病灶的最大代謝活性變化情況，而患者的預(yù)后受疾病自身特性、治療方案、身體基礎(chǔ)情況等多個(gè)方面影響，因此對(duì)患者的預(yù)后評(píng)估還需結(jié)合其他相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行綜合考量；4）納入患者至少進(jìn)行2次18F-FDG PETCT檢查，而每次掃描時(shí)患者血糖水平、從注射藥物到實(shí)際掃描時(shí)間的長(zhǎng)短等潛在因素也會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響。因此，亟需更多的前瞻性、多中心、大樣本的研究對(duì)此進(jìn)行探討。

綜上所述，5-PS 和△SUVmax 均為評(píng)估DLBCL患者預(yù)后的有效指標(biāo)，但是△SUVmax 能兼顧敏感性及特異性，是DLBCL 患者PFS 的獨(dú)立影響因素。因此，△SUVmax是評(píng)估DLBCL患者中期18F-FDG PETCT 圖像更好的指標(biāo)，并且△SUVmax 聯(lián)合基線TMTV可以對(duì)DLBCL患者進(jìn)行進(jìn)一步危險(xiǎn)度分層。