任瑾 郭肖凡 任賀 高春濤

近年來(lái)，中國(guó)胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，且其發(fā)病率約等于死亡率，5年生存率約為9%[1]，而胰腺腺鱗癌為其中一種罕見(jiàn)的外分泌型惡性腫瘤，約占胰腺惡性腫瘤的1%～4%[2]。既往報(bào)道顯示，胰腺腺鱗癌惡性程度較胰腺導(dǎo)管腺癌高，預(yù)后更差，然而大多數(shù)的報(bào)道為小樣本或個(gè)案報(bào)道。因此，本文回顧性分析胰腺腺鱗癌患者的臨床病理特征及預(yù)后，并與胰腺導(dǎo)管腺癌行配對(duì)研究，對(duì)比分析兩者的差異性，以進(jìn)一步提高對(duì)胰腺腺鱗癌的診治水平。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年8月至2019年4月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行根治性手術(shù)的26例胰腺腺鱗癌及26例胰腺導(dǎo)管腺癌的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前ECOG評(píng)分0～1分；2）術(shù)前未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且行根治性手術(shù)；3）術(shù)前未行放化療；4）術(shù)后病理確診為腺鱗癌及胰腺導(dǎo)管腺癌；5）術(shù)后給予輔助化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行姑息性手術(shù)或保守治療；2）術(shù)后未給予輔助化療；3）術(shù)后因非腫瘤原因死亡；4）合并其他部位的惡性腫瘤；5）病理診斷為其他類(lèi)型胰腺癌。

1.2 方法

兩組患者術(shù)前2周內(nèi)查血清CA19-9 及CEA值，并行上腹部強(qiáng)化CT，評(píng)估是否可行根治性手術(shù)；腫瘤位于胰頭者行胰十二指腸切除術(shù)，腫瘤位于胰體尾者行脾胰體尾切除術(shù)，必要時(shí)行聯(lián)合周?chē)K器切除術(shù)；最后，依據(jù)組織病理學(xué)特征得出最終診斷。腫瘤TNM分期根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期。通過(guò)電話及查閱病例進(jìn)行隨訪，術(shù)后每3個(gè)月隨訪1次，最終隨訪日期為2019年11月5日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用GraphPad 8.0.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組患者中計(jì)數(shù)資料的對(duì)比采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)描述呈正態(tài)分布，計(jì)量資料用表示，計(jì)數(shù)資料采用個(gè)數(shù)和百分位數(shù)表示。采用Cox回歸模型分析兩組生存情況，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

兩組中均為術(shù)前ECOG 評(píng)分，0者24例，1者2例；女性7例，男性19例；中位年齡為60歲；腫瘤位于胰頭者12例，胰體尾者14例；TNM 分期：Ⅰb 期13例，Ⅱa期6例，Ⅱb期6例，Ⅲ期1例。胰腺腺鱗癌組腫瘤大小范圍為2.5～10.0 cm，平均值為4.4 cm；胰腺導(dǎo)管腺癌組腫瘤大小范圍為2.5～7.0 cm，平均值為3.9 cm。取總體CA19-9 的中位數(shù)214 U/mL 和CEA的中位數(shù)4.8 μg/L 為截止值（表1）。胰腺腺鱗癌組臨床表現(xiàn)有黃疸者10例，腹部不適者8例，腹痛者9例，食欲減退者15例，體重下降者15例，無(wú)明顯癥狀者1例；胰腺導(dǎo)管腺癌組臨床表現(xiàn)有黃疸者7例，腹部不適者10例，腹痛者13例，食欲減退者6例，體重下降者12例，無(wú)明顯癥狀者3例。

2.2 影像及病理學(xué)特征

部分胰腺腺鱗癌的上腹部強(qiáng)化CT出現(xiàn)中心壞死及環(huán)形強(qiáng)化，實(shí)性成分呈不均勻強(qiáng)化；部分胰腺腺鱗癌表現(xiàn)為實(shí)性低密度強(qiáng)化影，邊界不清；胰腺導(dǎo)管腺癌大部分表現(xiàn)為實(shí)性低密度強(qiáng)化影，少部分伴囊性變（圖1）。在顯微鏡下，腺鱗癌病理組織切片可見(jiàn)腺癌、鱗癌混雜，比例不一。免疫組織化學(xué)法檢測(cè)示CK7、CK19 陽(yáng)性，提示胰管來(lái)源；CK8/18 陽(yáng)性提示有腺癌成分；P40、P63陽(yáng)性提示有鱗癌成分（圖2）。

2.3 手術(shù)方式

胰腺腺鱗癌組腫瘤位于胰頭者12例均行胰十二指腸切除術(shù)，位于胰體尾者行脾胰體尾聯(lián)合周?chē)K器切除者7例，單純行脾胰體尾切除者7例。胰腺導(dǎo)管腺癌組腫瘤位于胰頭者12例均行胰十二指腸切除術(shù)，位于胰體尾者14例均行脾胰體尾切除術(shù)。

表1 兩組患者一般資料比較

圖1 胰腺腺鱗癌和胰腺導(dǎo)管腺癌CT表現(xiàn)

圖2 胰腺腺鱗癌組織病理圖

2.4 隨訪與預(yù)后

所有患者均得到有效隨訪。胰腺腺鱗癌患者中位生存期為8.5個(gè)月，胰腺導(dǎo)管腺癌中位生存期為19個(gè)月（HR：0.442，95%CI：0.224～0.872；P=0.019），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

圖3 兩組患者的生存曲線

3 討論

據(jù)報(bào)道，腺鱗癌可見(jiàn)于多個(gè)系統(tǒng)，例如肺癌、食管癌、結(jié)腸癌、胃癌、唾液腺和女性生殖系統(tǒng)。胰腺腺鱗癌是胰腺惡性腫瘤中的一種罕見(jiàn)類(lèi)型，因其惡性程度較導(dǎo)管腺癌更高，近年來(lái)逐漸受到關(guān)注。有關(guān)于胰腺腺鱗癌的報(bào)道顯示，男女發(fā)病比率約為1：1（男：女，63：57）[3]，而在本研究中，胰腺腺鱗癌在男性中更常見(jiàn)（男：女=2.71：1）。目前關(guān)于胰腺腺鱗癌的發(fā)生機(jī)制有幾種假設(shè)[4]：1）鱗狀化生因慢性胰腺炎或腺瘤性腫瘤阻塞引起的導(dǎo)管炎癥而發(fā)生，最終導(dǎo)致了惡變；2）碰撞理論：兩種在組織學(xué)上不同的腫瘤在胰腺中同時(shí)出現(xiàn)，并結(jié)合在一起進(jìn)而導(dǎo)致腺鱗癌發(fā)生；3）分化理論：原始的胰腺干細(xì)胞分化為鱗狀或腺癌，或兩者結(jié)合。但是，目前尚無(wú)研究闡明胰腺腺鱗癌的起源機(jī)制。

在血液學(xué)檢查項(xiàng)目中，胰腺腺鱗癌沒(méi)有特異性的腫瘤標(biāo)志物。在部分研究中，胰腺腺鱗癌患者的CA19-9 和CEA 的水平均升高[5]，但其他報(bào)道中CEA的水平正常[6]。本研究的胰腺腺鱗癌患者中，CA19-9升高者23例，正常者3例；CEA升高者13例，正常者13例。胰腺腺鱗癌與導(dǎo)管腺癌相比，未見(jiàn)特殊的臨床表現(xiàn)。在本研究中，兩組均有腹部不適、黃疸、腹痛、食欲減退等表現(xiàn)。

在影像學(xué)方面，胰腺腺鱗癌與導(dǎo)管腺癌無(wú)法明確區(qū)分。既往報(bào)道中，不論腫瘤大小，部分胰腺腺鱗癌腫瘤具有不同程度的中央壞死伴環(huán)形強(qiáng)化，部分腫瘤為實(shí)體成分[7-8]。而胰腺導(dǎo)管腺癌通常為實(shí)性，約有1%發(fā)生囊性變[9]。病理學(xué)方面：胰腺腺鱗癌同時(shí)含有腺癌和鱗癌兩種成分，且兩者比例不一。按目前指南的診斷要求，診斷胰腺腺鱗癌在胰腺腫瘤組織中至少需存在30%的鱗癌成分，但是這種分類(lèi)系統(tǒng)仍存在爭(zhēng)議。有人提出，胰腺癌中如果存在任何鱗狀細(xì)胞癌成分，就應(yīng)該將其歸類(lèi)為腺鱗癌[10]。

在治療方面，完整的手術(shù)切除加上術(shù)后輔助化療是可切除胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[11]，且手術(shù)切除是胰腺腺鱗癌的最有效的治療方法[12]。當(dāng)腫瘤位于胰體尾部時(shí)，該區(qū)域相對(duì)于胰頭周?chē)目臻g較大，腫瘤可變成巨大的浸潤(rùn)性病變，此時(shí)需行脾胰體尾聯(lián)合周?chē)K器切除術(shù)。在本研究中，胰腺腺鱗癌組行脾胰體尾聯(lián)合周?chē)K器切除者有7例，占脾胰體尾切除術(shù)的50%。有研究表明，術(shù)后輔助化療可改善生存[13]，但目前胰腺腺鱗癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案。有報(bào)道稱(chēng)，胰腺腺鱗癌對(duì)免疫治療有潛在敏感性[14]。

既往報(bào)道中，胰腺腺鱗癌的中位生存期為4～18個(gè)月，這主要與患者可采取的治療方法有關(guān)。Smoot等[15]報(bào)道，胰腺腺鱗癌患者中接受R0切除者的中位生存期為14.4個(gè)月，而姑息治療者的中位生存期為4.8個(gè)月。Boyd等[16]報(bào)道，胰腺腺鱗癌患者的1、2年生存率分別為50%和30%，而在胰腺導(dǎo)管腺癌患者為60%和36%。Hester等[17]報(bào)道，當(dāng)隊(duì)列中包括手術(shù)患者和非手術(shù)患者時(shí)，胰腺腺鱗癌和導(dǎo)管腺癌的總體生存率比較無(wú)顯著差異，而當(dāng)研究?jī)H限于可根治性切除的患者時(shí)，胰腺腺鱗癌患者的預(yù)后較導(dǎo)管腺癌患者差。本研究主要分析根治性切除術(shù)后患者的預(yù)后，胰腺腺鱗癌中位生存期為8.5個(gè)月，而胰腺導(dǎo)管腺癌中位生存期為19個(gè)月，結(jié)果與既往報(bào)道類(lèi)似，胰腺腺鱗癌的預(yù)后明顯較差。

目前有關(guān)胰腺腺鱗癌的研究多為小樣本單中心的研究，尚無(wú)法依據(jù)臨床病理特征做出明確的結(jié)論。下一步需要進(jìn)行更大樣本量的多中心研究，這對(duì)闡明胰腺腺鱗癌惡性行為的機(jī)制以及制定特定的治療策略至關(guān)重要。