林樸卿,齊悅,張良珍,楊秦南

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院,廣州 511495；2廣州市第一人民醫(yī)院

穩(wěn)定性冠心病指慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠狀動(dòng)脈綜合征穩(wěn)定階段[1]。穩(wěn)定性冠心病患者雖然病情較為穩(wěn)定，但冠狀動(dòng)脈狹窄程度較重患者仍有較大急性心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥70%時(shí)，心臟血供將明顯受到影響，冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥70%是介入手術(shù)指征之一[2]。冠狀動(dòng)脈造影是評價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，但該方法有創(chuàng)。近年來研究顯示，生物學(xué)標(biāo)志物在冠狀動(dòng)脈疾病診斷、危險(xiǎn)分層、治療指導(dǎo)和預(yù)后評價(jià)中均有重要價(jià)值，探討可反映穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的敏感生物學(xué)指標(biāo)是臨床研究的熱點(diǎn)。炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)均參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，炎癥因子和應(yīng)激因子指標(biāo)被認(rèn)為在冠心病診斷、危險(xiǎn)分層中有重要價(jià)值[3]。和肽素(CPP)是一種新的內(nèi)源性應(yīng)激標(biāo)志物，與急性心肌梗死、心力衰竭發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)[4,5]。正五聚蛋白3(PTX3)是近年來新發(fā)現(xiàn)與超敏-C反應(yīng)蛋白同源性炎癥因子，主要來源于心臟和血管的損傷組織[6]。PTX3可降低動(dòng)脈內(nèi)已形成的粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，促進(jìn)血栓形成[7]。目前，CPP、PTX3在穩(wěn)定性冠心病的相關(guān)報(bào)道較少。因此本研究探討了血漿CPP、PTX3在穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度診斷中的價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月～2018年2月廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院心內(nèi)科收治的131例穩(wěn)定性冠心病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013年歐美《穩(wěn)定性缺血性心臟病診治指南》中穩(wěn)定性冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟病、惡性腫瘤、外周血管病變患者；②妊娠期、哺乳期婦女、絕經(jīng)前婦女；③認(rèn)知障礙和精神疾病?；颊呔凑諛?biāo)準(zhǔn)Judkins法[9]進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，根據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄率將冠狀動(dòng)脈狹窄程度分為四級[10]：Ⅰ級狹窄(50.00%≤冠狀動(dòng)脈狹窄率<70.00%)、Ⅱ級狹窄(70.00%≤冠狀動(dòng)脈狹窄率<90.00%)、Ⅲ級狹窄(90.00%≤冠狀動(dòng)脈狹窄率≤99.00%)、Ⅳ級狹窄(冠狀動(dòng)脈狹窄率>99.00%)。將Ⅰ級歸為A組(69例)，Ⅱ～Ⅳ級歸為B組(62例)。本研究獲得廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書，診療過程嚴(yán)格遵循倫理學(xué)原則，保障患者隱私和安全。

1.2 血漿CPP、PTX3水平檢測 受試者于清晨采集空腹靜脈血2～5 mL，置于TDZ4-WS低速自動(dòng)平衡離心機(jī)(長沙湘智離心機(jī)儀器有限公司)4 ℃、3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，取血漿保存于-80 ℃超低溫冰箱(Thermo Fisher公司)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血漿PTX3、CPP水平。儀器為意大利全自動(dòng)酶免分析儀BIOBASE2000，試劑盒購自美國Epitope Diagnostics，操作流程嚴(yán)格按照儀器說明書實(shí)驗(yàn)步驟進(jìn)行。

1.3 資料收集 收集患者一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、既往病史(陳舊性心肌梗死、腦卒中、血運(yùn)重建、冠心病家族史等)，生化指標(biāo)包括空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果(冠狀動(dòng)脈病變部位、支數(shù)、病變程度、SYNTAX積分)等。吸煙史定義為每日吸煙≥3支，連續(xù)超過1年；飲酒史定義為每日飲酒>100 g超過1年；生化指標(biāo)均為入院24 h采集靜脈血所測結(jié)果；冠狀動(dòng)脈病變程度分為閉塞性病變(狹窄完全狹窄)、彌漫性病變(冠狀動(dòng)脈病變長度>20 mm)；SYNTAX積分從冠狀動(dòng)脈優(yōu)勢型、直徑縮窄量、側(cè)支、完全閉塞、三分叉病變、雙分叉病變、主動(dòng)脈開口病變、血管嚴(yán)重扭曲、病變長度大于20 mm、嚴(yán)重鈣化、血栓、彌漫病變/小血管病變共12個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評分，每個(gè)病變評分值相加為SYNTAX總分[11]。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。

2.2 兩組血漿CPP、PTX3水平比較 A組、B組血漿CPP水平分別為(1.95±0.47)、(0.85±0.29)ng/mL，血漿PTX3水平分別為(2.31±0.52)、(4.51±0.97)μg/L，A組血漿CPP、PTX3水平低于B組(t分別為15.905、16.403，P均<0.05)。

2.3 血漿CPP、PTX3水平與穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系 以冠狀動(dòng)脈狹窄率≥70%為因變量(0=否，1=是)，年齡(連續(xù)性變量)、吸煙史(賦值：0=無，1=是)、高血壓(賦值：0=無，1=是)、糖尿病(賦值：0=無，1=是)、UA(連續(xù)性變量)、FPG(連續(xù)性變量)、HbA1c(連續(xù)性變量)、SYNTAX 積分(連續(xù)性變量)、LVEF(連續(xù)性變量)、CRP(連續(xù)性變量)、PTX3(連續(xù)性變量)為自變量，單因素Logistic回歸分析結(jié)果示，HbA1c、SYNTAX積分、LVEF、CPP、PTX3與穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄率≥70.00%有關(guān)(P均<0.05)，見表2。校正年齡、性別混雜因素，多因素Logistic回歸分析結(jié)果示，CPP(OR=2.053,95%CI: 1.524～6.359,P=0.000)、PTX3(OR=2.309,95%CI: 1.625～8.509,P=0.000)是穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄率≥70.00%的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。

表1 兩組一般資料比較

2.4 血漿CPP、PTX3水平診斷穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的價(jià)值 ROC曲線分析CPP、PTX3、CPP+PTX3診斷穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的曲線下面積(AUC)分別為0.641、0.758、0.872，95%CI分別為0.546～0.736、0.673 ～0.843、0.808～0.937，見圖1。計(jì)算約登指數(shù)，CPP、PTX3診斷穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的最佳截?cái)嘀捣謩e為1.05 mg/L、3.76 μg/L，敏感性分別為62.90%、69.57%，特異性分別為72.58%、75.36%，CPP+PTX3診斷穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的敏感性和特異性分別為80.65%、88.41%。

表2 影響穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的單因素Logistic回歸分析

圖1 血漿CPP、PTX3、CPP+PTX3水平診斷穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的ROC曲線

3 討論

穩(wěn)定性冠心病是最常見的冠心病類型，隱匿性強(qiáng)，無明顯臨床癥狀，早期發(fā)現(xiàn)有利于治療方案制定及患者長期預(yù)后改善。應(yīng)激反應(yīng)參與內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)和新生血管生成、宿主防御與細(xì)胞凋亡，是動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)病的重要因素[12]。動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病發(fā)病基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)貫穿動(dòng)脈粥樣硬化形成、發(fā)展、破裂的整個(gè)過程，并可能促使了急性腦梗死的發(fā)生[13]。因此,應(yīng)激、炎性相關(guān)指標(biāo)對穩(wěn)定性冠心病有較好提示意義。

CPP是精氨酸加壓素前體C-末端的糖基化多肽，由神經(jīng)垂體分泌，參與精氨酸加壓素的形成和成熟。精氨酸加壓素在升高血壓、收縮血管、抗利尿循環(huán)等調(diào)節(jié)方面及心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)維持和發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。CPP無受體和酶切點(diǎn)，在血漿中濃度高度穩(wěn)定，不受血漿滲透壓影響，且除了經(jīng)腎臟排泄外，在體內(nèi)幾乎不降解，因此CPP相對于精氨酸加壓素能準(zhǔn)確、可靠反映急性心血管事件的發(fā)生[14]。急性心肌缺血發(fā)生時(shí)心臟射血功能降低，血容量減少，血壓降低，下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活，CPP快速分泌并釋放入血，敏感反映機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)變化[15]。Ananth 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)CPP水平與急性抬高性心肌梗死患者心肌梗死面積、癥狀持續(xù)時(shí)間、冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示CPP與心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度存在一定關(guān)系。目前少有CPP與穩(wěn)定性冠心病的相關(guān)報(bào)道，CPP與穩(wěn)定性冠心病狹窄程度的關(guān)系尚不明確。本研究通過檢測穩(wěn)定性冠心病患者不同冠狀動(dòng)脈狹窄程度患者血漿CPP水平發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥70.00%患者血漿CPP水平明顯升高，提示穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度嚴(yán)重者血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)更為明顯?；貧w分析結(jié)果顯示，CPP水平升高與穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度獨(dú)立相關(guān)，校正年齡、性別混雜因素影響后，這種關(guān)系依然存在，提示CPP可作為穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度判斷的主要依據(jù)之一。冠狀動(dòng)脈狹窄程度重，心功能受缺血缺氧影響泵血功能降低，循環(huán)血容量下降，刺激CPP分泌增加，CPP參與精氨酸加壓素形成，發(fā)揮代償性升壓作用[17，18]。ROC曲線分析CPP診斷穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥70.00%的敏感性為62.90%、特異性為69.57%，AUC為0.641，說明CPP對冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥70.00%的患者有較好診斷價(jià)值。

PTX3屬長鏈五聚體蛋白，定位于第3號染色體q25區(qū)內(nèi)[19]，是一種典型的炎癥急性期反應(yīng)蛋白，參與免疫、炎癥、細(xì)胞凋亡、血管重塑、動(dòng)脈粥樣硬化等多種生物效應(yīng)[20]。PTX-3在炎癥反應(yīng)初級信號誘導(dǎo)下由固有免疫細(xì)胞(樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等)和血管細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等)合成分泌[21]，改變動(dòng)脈內(nèi)已形成粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，導(dǎo)致血栓形成。PTX3主要表達(dá)于炎癥部位，存在時(shí)間持久，對炎癥反應(yīng)更具敏感和特異性[22]。由于PTX3參與血管炎癥反應(yīng)，其水平有效反映了血管炎癥活動(dòng)程度[23，24]。國外研究證實(shí)，PTX-3在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上有明顯表達(dá)，是動(dòng)脈局部炎癥的敏感指標(biāo),且PTX3水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)，PTX3水平越高，斑塊破裂可能性越大[25]，急性冠狀動(dòng)脈綜合征不良預(yù)后發(fā)生率越高[26]。本研究發(fā)現(xiàn)，狹窄程度≥70.00%患者血漿PTX3水平高，提示PTX3可反映穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度。Liu等[27]檢測60例冠心病患者血漿PTX3水平發(fā)現(xiàn)，PTX3與Gensini評分呈正相關(guān)，說明PTX3水平與冠狀動(dòng)脈病變程度密切相關(guān)。本研究回歸分析結(jié)果顯示，高水平PTX3是穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄率增加的危險(xiǎn)因素。PTX3增加冠狀動(dòng)脈狹窄程度的可能機(jī)制[28，29]：首先，PTX3大量釋放，放大血管炎癥反應(yīng)，致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，形成冠狀動(dòng)脈狹窄并促使冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)展。其次，PTX3高表達(dá)損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，大量內(nèi)皮細(xì)胞凋亡致血管內(nèi)皮破損，誘導(dǎo)血小板集聚于管壁，形成血栓，致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄。第三，PTX3高表達(dá)介導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)大量釋放，加重冠狀動(dòng)脈炎性損傷，加速冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)程。本研究ROC曲線分析PTX3對穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄診斷有較高效能，AUC為0.758，敏感性和特異性分別達(dá)72.58%、75.36%，略高于CPP，而聯(lián)合CPP和PTX3可將敏感性和特異性均在80.00%以上，提示同時(shí)監(jiān)測血漿CPP、PTX3水平可提高對穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的判斷準(zhǔn)確率。

綜上所述，穩(wěn)定性冠心病患者血漿CPP、PTX3水平明顯升高，CPP、PTX3水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)，可有效預(yù)測穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度，為臨床干預(yù)提供有效參考。本研究不足之處在于納入樣本例數(shù)有限，研究結(jié)果尚待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本例數(shù)、納入更多可靠指標(biāo)來證實(shí)。