王欣 高瑜 胡萍 劉紅艷 王立 費(fèi)勁萌

(陜西省結(jié)核病防治院,(1.結(jié)核病合并肝炎?？?；(2 .支氣管結(jié)核?？疲?3. 放射科，陜西 西安 710100)

我國是全球22個結(jié)核病高發(fā)的國家之一，位列全球第二位[1]。糖尿病患者中肺結(jié)核的患病率明顯高于一般人群，接近 1 /3 的糖尿病患者感染結(jié)核[4]。肺結(jié)核合并糖尿病，不僅使治療周期延長，且影響療效。異煙肼、利福平是作為一線抗結(jié)核藥物對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌有很強(qiáng)的的殺菌作用，兩者均為濃度依賴性藥物，血藥濃度的高低決定殺菌效果及疾病的療效?；诖?，本次研究重點(diǎn)觀察肺結(jié)核合并糖尿病是否對異煙肼、利福平血藥峰濃度存在影響性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月至2019年6月在我院治療的肺結(jié)核合并糖尿病80例作為觀察組，同時選取非合并糖尿病的肺結(jié)核患者100例作為對照組。對照組男54例，女46例；年齡30～70 歲，平均年齡(45.78±3.25)歲；肺結(jié)核病程2～8個月，平均(5.63±1.21)個月；體質(zhì)量45～101 kg，平均體質(zhì)量(62.23±3.13) kg。觀察組男56例，女44例；年齡32～71 歲，平均年齡(45.75±3.23)歲；肺結(jié)核病程3～9個月，平均(5.65±1.23)個月；體質(zhì)量46～100 kg，平均體質(zhì)量(62.21±3.15) kg；糖尿病病程2～6個月，平均病程(4.55±1.23)個月。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：符合糖尿病、肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國2型糖尿病防治指南》，肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)參考《肺結(jié)核診斷和治療指南》進(jìn)行；未合并其他惡性腫瘤、心功能不全、肝腎功能衰竭等；患者知情同意，均規(guī)范治療肺結(jié)核。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：肺結(jié)核出現(xiàn)耐藥者；藥物過敏史；肺結(jié)核治療過程中中斷治療，或依從性差，不遵醫(yī)囑服用藥物者。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組均予HRZE四聯(lián)抗結(jié)核藥物方案治療，即異煙肼(杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021636，規(guī)格0.1 g)0.3 g口服，1次/d；利福平(四川制藥制劑有限公司，國藥準(zhǔn)字H51022396，規(guī)格0.15 g)0.45 g口服，1次/d，若體質(zhì)量>50 kg則加至0.6 g口服。觀察組予降糖治療，根據(jù)患者血糖值顯選擇二甲雙胍、格列齊特、阿卡波糖等不同種類降糖藥物。均治療4周。

1.3觀察指標(biāo)[7-8]對比觀察組治療前、治療后抗結(jié)核藥物血藥濃度；觀察兩組治療后抗結(jié)核藥物血藥濃度；對比兩組治療后異煙肼在正常范圍血藥峰濃度比率。血藥濃度分析使用Thermo公司制造的超高效液相色譜三重四級桿質(zhì)譜儀(UPLS-MS)；質(zhì)譜：TSQ endura 三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜；液相：U3000。以HPLC法檢測，以《化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行，異常則及時備案。3.0～6.0 mg/mL為異煙肼的正常峰濃度，8.00～24.00 mg/mL為利福平的正常峰濃度。服藥2H后抽取靜脈血2 mL，使用EDTA.K2真空采血管，離心5 min后取上層清液進(jìn)行檢測。試劑選擇默克公司色譜級甲醛、玩哈哈水等，室溫下反應(yīng)3h，用氯仿進(jìn)行提取，振蕩5 min。離心后用氮?dú)獯蹈伞?/p>

2 結(jié) 果

2.1肺結(jié)核合并糖尿病抗結(jié)核藥物血藥濃度比較 治療后異煙肼血藥濃度較治療前無顯著差異性(P>0.05)，利福平治療后血藥濃度顯著高于治療前(P<0.05)。見表1。

表1 肺結(jié)核合并糖尿病抗結(jié)核藥物血藥濃度比較

2.2兩組抗結(jié)核藥物血藥濃度比較 兩組間異煙肼血藥濃度比較無顯著差異性(P>0.05)，對照組利福平血藥濃度顯著高于觀察組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組抗結(jié)核藥物血藥濃度比較

2.3兩組異煙肼血藥濃度比較 兩組間正常異煙肼血藥濃度異比率比較無顯著差異性(P>0.05)。見表3。

表3 兩組異煙肼血藥濃度比較[n(%)]

3 討 論

肺結(jié)核是我國常見傳染性疾病之一，抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化療基石，從抗結(jié)核藥物問世后，結(jié)核病治愈率明顯升高，但仍有1/3存在治療失敗等情況[9]，治療失敗常見原因是耐藥。報(bào)道[10]稱，耐藥情況出現(xiàn)主要因素是血藥濃度過低，而血藥濃度過高會增加藥物毒副作用，造成藥物性肝損傷。故臨床上監(jiān)測血藥濃度才能更好治療該疾病。

糖尿病合并肺結(jié)核在近些年越來越常見，其發(fā)病原因是血糖控制不理想造血葡萄糖酸、三酰甘油聚集，為結(jié)核菌提供充分養(yǎng)分和酸性環(huán)境，血糖控制不理想會出現(xiàn)低氧血癥，組織缺血缺氧造成結(jié)核菌滋生。同時糖尿病蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝異常增加呼吸道黏膜抵抗力，肺微循環(huán)障礙，影響血液灌注和氧交換，結(jié)核菌在體內(nèi)滋生。因兩者發(fā)病年齡均在40～60歲，故常見合并癥[11]。在抗結(jié)核藥物中，異煙肼對結(jié)核分支桿菌有高度選擇性，對生長旺盛的活動期結(jié)核桿菌有強(qiáng)大殺滅力，對靜止期結(jié)核桿菌有抑菌作用[12-13]。本文結(jié)果顯示，異煙肼血藥濃度偏低，這可能是該藥物在肝內(nèi)由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰化為異煙酸等，很少原形藥經(jīng)腎排出，而其代謝方式有快代謝型、中間代謝型、慢代謝型，而我國最常見的是快代謝型[14]，故血藥濃度偏低可能和此有關(guān)。

利福平是目前治療結(jié)核病最有效藥物之一，其主要經(jīng)肝臟代謝，對結(jié)核分支桿菌殺菌濃度為0.005～0.2 mg/L，該藥物經(jīng)膽汁從腸道排泄，在腎功能減退中無蓄積[15]，本文結(jié)果顯示，利福平在合并糖尿病患者中血藥濃度偏低，分析原因可能糖尿病患者往往合并有肝腎功能損害，糖尿病會出現(xiàn)脂肪肝、肝硬化等肝臟疾病，肝臟異常會減少有效血流量，肝細(xì)胞對藥物攝取和排泄減少，膽汁淤積、血漿蛋白減少，藥物血藥濃度值偏低[16-17]。

結(jié)合異煙肼、利福平抗結(jié)核藥物治療后血藥濃度恢復(fù)至正常范圍較少，且抗結(jié)核療程長，治愈率低，患者往往會復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，結(jié)合藥動力學(xué)，可能和血藥濃度偏低緊密相關(guān)，提示我們在臨床上要重視對抗結(jié)核藥物血藥濃度監(jiān)測，以更好指導(dǎo)臨床用藥。