胡姝雯，李佳，白改改

西安市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，陜西 西安 710003

性早熟是由于兒童內(nèi)分泌引起的，在進(jìn)入青春期前，身體出現(xiàn)與年齡不相適應(yīng)的生理癥狀，與同齡兒童相比體格突長(zhǎng)、生殖器官及性征發(fā)育明顯趨向成熟[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平的提高，性早熟的發(fā)病問(wèn)題日益嚴(yán)重。目前，性早熟臨床中主要有中樞性性早熟及外周性性早熟，中樞性性早熟又包括特發(fā)性中樞性性早熟、部分性中樞性性早熟及由中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或原發(fā)性甲狀腺功能異常引起的性早熟現(xiàn)象[2]。性早熟問(wèn)題不僅嚴(yán)重威脅著兒童當(dāng)前的學(xué)習(xí)、生活狀態(tài)，也會(huì)對(duì)成年的工作、生活帶來(lái)不可逆轉(zhuǎn)的損害，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，越來(lái)越得到家長(zhǎng)及相關(guān)專業(yè)人員的重視[3-4]。因此，本研究欲通過(guò)對(duì)中樞性性早熟女性兒童性激素各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)，分析性早熟的發(fā)病特點(diǎn)及作用機(jī)制，探討引起性早熟的各相關(guān)危險(xiǎn)因素，更好的預(yù)防和治療性早熟現(xiàn)象。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安市兒童醫(yī)院2017年12月至2019年1月收治的120例女性兒童中樞性性早熟患兒作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組兒童均經(jīng)B超檢查或MRI、骨齡檢測(cè)等檢查確診為中樞性性早熟，女性兒童于8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰、腋毛生長(zhǎng)，10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮現(xiàn)象；③均無(wú)感覺(jué)、智力或語(yǔ)言功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①垂體MRI排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變等引起的中樞性性早熟現(xiàn)象；②由腎上腺或外源性導(dǎo)致的外周性性早熟現(xiàn)象；③具有腎上腺甲狀腺等疾病。另隨機(jī)選取同時(shí)期同齡的正常女性兒童120例作為對(duì)照組。觀察組兒童年齡6～12 歲，平均(7.88±1.76)歲；對(duì)照組兒童年齡7～12 歲，平均(8.91±1.81)歲。兩組兒童的年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒及其家屬均知情并簽署同意書。

1.2 檢測(cè)方法 (1)瘦素檢測(cè)：采用放射性免疫法檢測(cè)，凌晨取兩組受檢兒童空腹靜脈血，進(jìn)行高速低溫離心后取血清，置于-20℃環(huán)境保存待檢。(2)性激素指標(biāo)檢測(cè)：分別對(duì)兩組受檢兒童空腹抽取2 mL靜脈血，分離血清后采用德國(guó)西門子公司ADVIA Centaur CP 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、催乳素(PRL)六項(xiàng)指標(biāo)。(3)血清骨鈣素(BGP)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3)檢測(cè)：抽取受試者空腹靜脈血3 mL，靜置30 min，而后以3 000 r/min 進(jìn)行離心處理，約15 min，分離血清，在2 h內(nèi)采用放射性免疫法測(cè)定血清BGP 濃度，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IGF-1、IGFBP-3濃度情況。(4)子宮容積、卵巢容積及卵泡數(shù)量檢測(cè)：采用以Hitachi EUB40 型二維超聲診斷儀，分別測(cè)量?jī)山M兒童子宮容積、卵巢容積，直徑＞4 mm 卵泡數(shù)量情況；

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組兒童的骨齡、身高、體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)情況；比較兩組瘦素、LH、FSH、T、E2、PRL、BGP、IGF-1、IGFBP-3 各項(xiàng)指標(biāo)差異及子宮容積、卵巢容積及卵泡數(shù)(直徑＞4 mm)情況。

1.4 中樞性性成熟的危險(xiǎn)因素調(diào)查 采用本院自制調(diào)查問(wèn)卷調(diào)查影響中樞性性成熟的影響因素。調(diào)查問(wèn)卷由本院統(tǒng)一訓(xùn)練的專業(yè)兒科醫(yī)生根據(jù)臨床現(xiàn)狀以及國(guó)內(nèi)外參考文獻(xiàn)確定相關(guān)影響因素，問(wèn)卷內(nèi)容包括14 個(gè)問(wèn)題，分別為父母兄弟姐妹是否具有性早熟、母親初潮年齡是否＜13 歲、父母關(guān)系是否和睦、家庭是否使用塑料制品、居住區(qū)域處于農(nóng)村或城市、是否具有污染性工廠、是否經(jīng)常飲用飲料、是否經(jīng)常運(yùn)動(dòng)、是否使用成年洗漱用品、是否喜愛(ài)情感類電視書籍等、是否偏食、是否服用營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品、是否經(jīng)常食用動(dòng)物性食品或高蛋白飲食、是否經(jīng)常食用洋快餐等遺傳、家庭、社會(huì)因素。問(wèn)卷由家長(zhǎng)據(jù)實(shí)填寫，調(diào)查人員告知調(diào)查問(wèn)卷的目的及保密情況。問(wèn)卷收集完畢，隨機(jī)抽查5%，補(bǔ)填漏項(xiàng)，使問(wèn)卷合格率達(dá)95%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05，影響性早熟的相關(guān)因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組兒童的一般資料比較 觀察組兒童的身高、體質(zhì)量、BMI、骨齡明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組兒童的性激素水平比較 觀察組兒童的血清瘦素、LH、FSH、E2、和PRL水平明顯高于對(duì)照組，T 水平明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組兒童的一般資料比較

表1 兩組兒童的一般資料比較

images/BZ_77_1265_306_2273_368.png觀察組對(duì)照組t值P值120 120 129.56±12.76 118.31±12.46 6.910 1＜0.05 30.78±7.76 22.23±4.54 10.470 3＜0.05 24.27±2.38 21.35±2.23 9.807 5＜0.05 9.82±3.32 7.73±2.24 5.716 6＜0.05

2.3 兩組兒童的血清BGP、IGF-1、IGFBP-3 濃度比較 觀察組患兒BGP、IGF-1、IGFBP-3 濃度明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組兒童的性激素水平比較

表2 兩組兒童的性激素水平比較

images/BZ_77_206_985_2273_1043.png觀察組對(duì)照組t值P值120 120 7.88±3.15 3.83±2.16 11.615 7＜0.05 3.31±3.88 1.58±0.21 4.877 2＜0.05 4.76±3.01 2.45±2.98 5.974 3＜0.05 0.90±0.44 1.21±0.52 4.985 3＜0.05 69.38±24.15 26.33±14.16 16.845 4＜0.05 9.46±2.01 6.75±2.98 8.258 9＜0.05

表3 兩組兒童的血清BGP、IGF-1、IGFBP-3濃度比較s，μg/L)

表3 兩組兒童的血清BGP、IGF-1、IGFBP-3濃度比較s，μg/L)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)120 120 BGP 23.38±18.23 8.36±3.16 8.892 9＜0.05 IGF-1 353.31±130.08 207.58±38.25 11.773 9＜0.05 IGFBP-3 5 332.46±960.67 4 085.75±441.07 12.919 5＜0.05

2.4 兩組兒童的子宮體積、卵巢容積和卵泡數(shù)比較 觀察組兒童的子宮容積、卵巢容積明顯高于對(duì)照組，卵泡直徑＞4 mm 數(shù)量明顯多于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 兩組兒童的暴露因素比較 觀察組與對(duì)照組兒童性早熟的相關(guān)暴露因素比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

2.6 影響中樞性性成熟的危險(xiǎn)因素 多因素Logistic 回歸分析顯示，母親初潮年齡＜13 歲、父母兄弟姐妹具有性早熟、家庭父母關(guān)系不和睦、經(jīng)常使用塑料制品、居住區(qū)域處于城市、居住區(qū)域具有污染性工廠、經(jīng)常飲用飲料、經(jīng)常運(yùn)動(dòng)、使用成年洗漱用品、喜愛(ài)情感類電視書籍等、偏食、經(jīng)常食用動(dòng)物性或高蛋白食品、經(jīng)常食用洋快餐、服用營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品均是中樞性性早熟的高度危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見(jiàn)表6。

表4 兩組兒童的子宮體積、卵巢容積和卵泡數(shù)比較(

表4 兩組兒童的子宮體積、卵巢容積和卵泡數(shù)比較(

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)120 120子宮容積(mL)3.56±1.23 1.36±0.16 19.429 6＜0.05卵巢容積(mL)2.48±1.67 1.22±0.32 8.117 4＜0.05卵泡數(shù)(＞4 mm，個(gè))4.41±2.68 3.75±1.50 2.354 1＜0.05

表5 兩組兒童的暴露因素比較[例(%)]

表6 影響中樞性性早熟的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

3 討論

性早熟作為一種兒童于青春期前提前出現(xiàn)，以第二性征為標(biāo)志的生長(zhǎng)發(fā)育異常表現(xiàn)，女性兒童臨床表現(xiàn)為8 歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰毛及腋毛生長(zhǎng)，10 歲前可能出現(xiàn)月經(jīng)初潮現(xiàn)象，男性兒童在9 歲前出現(xiàn)睪丸及陰莖增大、陰毛、陰莖勃起甚至排精等性發(fā)育現(xiàn)象[5-6]。性早熟隨著生活水平的提高，發(fā)病率逐年提升，尤其女性兒童多于男性兒童[7]。根據(jù)臨床資料顯示，性早熟以中樞性性早熟居多，約占92%，性早熟發(fā)生的年齡也逐漸提前[8]。由于性早熟會(huì)導(dǎo)致兒童性激素提前分泌，生長(zhǎng)期較短，增加腫瘤等疾病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也引起身體發(fā)育速度加快，身高、體質(zhì)量等高于同齡兒童，但由于骨骼等成熟時(shí)間提前，閉合時(shí)間也提前，兒童成人后又導(dǎo)致身高普遍矮與同齡兒童，易導(dǎo)致矮小癥，影響正常生活、工作及學(xué)習(xí)，加大心理壓力，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的心理疾病[9]。因此，為了穩(wěn)定患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，避免第二性征提前出現(xiàn)，從而延緩骨骼閉合時(shí)間，改善患兒體格變化，及時(shí)對(duì)性早熟兒童各項(xiàng)性激素進(jìn)行檢測(cè)，并分析相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)于臨床指導(dǎo)具有重要意義[10-11]。

根據(jù)下丘腦-垂體-性腺軸的情況可分為中樞性性早熟和外周性性早熟兩大類，中樞性性早熟是在下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動(dòng)，使兒童性征發(fā)育提前，生長(zhǎng)發(fā)育與年齡不相匹配，骨齡增長(zhǎng)提前，尤其在女性兒童中子宮容積、卵巢內(nèi)膜以及較大卵泡發(fā)育數(shù)量均受此影響而增大、增多[12]。其中部分性中樞性性早熟也區(qū)別于特發(fā)性中樞性性早熟，通常僅具有的陰毛等表面癥狀提前發(fā)育而無(wú)其他明顯性征現(xiàn)象，這與下丘腦穩(wěn)定的負(fù)反饋抑制相關(guān)，中樞性性早熟與LH、FSH、T、E2、PRL等各項(xiàng)激素表達(dá)相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示這證實(shí)了上述理論，通過(guò)對(duì)性早熟女性兒童及正常兒童進(jìn)行身高、體質(zhì)量、BMI 及骨齡的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)性早熟患兒的各項(xiàng)指標(biāo)明顯高于正常兒童。這提示性激素促進(jìn)了性早熟兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，使其身高、體質(zhì)量、BMI等明顯高于同齡兒童。另外，本研究結(jié)果還顯示性早熟患兒瘦素、LH、FSH、T、E2及PRL 水平明顯高于正常同齡兒童。根據(jù)瘦素是肥胖基因的蛋白產(chǎn)物，通常是由肥胖組織分泌出來(lái)的循環(huán)激素，能夠采納結(jié)合中樞神經(jīng)的瘦素受體調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡及其他內(nèi)分泌循環(huán)[12-13]。結(jié)合性早熟患兒的體質(zhì)量通常高于正常兒童，其肥胖組織分泌激素較多，從而使瘦素異常增多，內(nèi)分泌紊亂，同時(shí)影響著性早熟兒童的造血及生殖功能。結(jié)果提示性早熟患兒LH、FSH水平異常，可能在于LH、FSH 是垂體分泌的主要促性腺激素，主要作用于女性排卵功能中，當(dāng)性早熟患兒下丘腦一垂體一性腺軸的提前啟動(dòng)時(shí)引起其水平提高；同時(shí)生殖器官成熟引起T、E2及PRL 水平提高，代表著第二性征的出現(xiàn)。

本研究結(jié)果還顯示，性早熟患兒相比正常兒童具有較高濃度的BGP、IGF-1、IGFBP-3。根據(jù)血清BGP、IGF-1、IGFBP-3 可用于檢測(cè)兒童生長(zhǎng)發(fā)育狀況，可以通過(guò)作用長(zhǎng)骨末端的生長(zhǎng)板，從而促進(jìn)骨細(xì)胞增殖，保證骨骼正?？v向生長(zhǎng)。BGP可以反映出骨組織的轉(zhuǎn)化情況，IGF-1 和IGFBP-3 能夠促進(jìn)軟骨生長(zhǎng)，兩者均反映體內(nèi)內(nèi)分泌狀況。研究結(jié)果提示性早熟患兒的性類固醇激素和生長(zhǎng)激素升高，從而促進(jìn)BGP、IGF-1、IGFBP-3濃度提升。

本研究通過(guò)自制問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，性早熟患兒通常受遺傳因素、家庭因素、社會(huì)因素、生活方式及飲食因素等影響，使得下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，中樞神經(jīng)的興奮性因素起作用，促進(jìn)性早熟協(xié)同發(fā)生。本研究調(diào)查結(jié)果顯示，父母兄弟姐妹中具有性早熟現(xiàn)象以及母親初潮年齡早于13 歲的兒童通常受其影響也會(huì)具有性早熟傾向；塑料制品的大量長(zhǎng)期使用會(huì)使得暴露接觸的兒童因其中的添加劑更易性早熟；家庭關(guān)系的和睦與否也影響著兒童的心理狀況；發(fā)達(dá)的經(jīng)濟(jì)地區(qū)相比較欠發(fā)達(dá)地區(qū)兒童更容易性早熟，因此城鎮(zhèn)兒童性早熟現(xiàn)象多于農(nóng)村地區(qū)；同時(shí)受居住環(huán)境的影響，污染性工廠排放的各類激素對(duì)兒童性早熟具有促進(jìn)作用[14]。另外在飲食因素中，偏食兒童尤其喜愛(ài)刺激性飲料、洋快餐、富含激素類等營(yíng)養(yǎng)滋補(bǔ)品以及動(dòng)物類高蛋白食品，常常導(dǎo)致兒童脂肪過(guò)多、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，促進(jìn)脂肪細(xì)胞瘦素以及性腺激素的分泌，破壞兒童正常性腺激素的平衡狀態(tài)，從而導(dǎo)致性早熟。不良的生活習(xí)慣如不愛(ài)運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致脂肪堆積，刺激激素增加；經(jīng)常使用洗漱用品，促進(jìn)皮膚吸收化妝品的性激素；喜愛(ài)看情感類電視、書籍等帶來(lái)強(qiáng)烈的心理刺激，促進(jìn)性早熟。因此，本研究結(jié)果證實(shí)兒童性早熟與多種影響因素相關(guān)，通過(guò)調(diào)查分析危險(xiǎn)因素，提供針對(duì)性的措施，家長(zhǎng)對(duì)兒童生活習(xí)慣、生理及心理教育進(jìn)行合理引導(dǎo)，從而促進(jìn)兒童身心健康發(fā)展。

綜上所述，通過(guò)對(duì)兒童性激素指標(biāo)的檢測(cè)及時(shí)判定兒童性早熟的病情狀況，為臨床治療及療效評(píng)估提供重要依據(jù)，分析性成熟的相關(guān)危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)兒童正確認(rèn)識(shí)性發(fā)育，減少性行為問(wèn)題的產(chǎn)生。