胡姝雯，李佳，白改改

西安市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，陜西 西安 710003

性早熟是由于兒童內(nèi)分泌引起的，在進入青春期前，身體出現(xiàn)與年齡不相適應(yīng)的生理癥狀，與同齡兒童相比體格突長、生殖器官及性征發(fā)育明顯趨向成熟[1]。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人們生活水平的提高，性早熟的發(fā)病問題日益嚴重。目前，性早熟臨床中主要有中樞性性早熟及外周性性早熟，中樞性性早熟又包括特發(fā)性中樞性性早熟、部分性中樞性性早熟及由中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或原發(fā)性甲狀腺功能異常引起的性早熟現(xiàn)象[2]。性早熟問題不僅嚴重威脅著兒童當前的學習、生活狀態(tài)，也會對成年的工作、生活帶來不可逆轉(zhuǎn)的損害，給患者帶來嚴重的心理負擔，越來越得到家長及相關(guān)專業(yè)人員的重視[3-4]。因此，本研究欲通過對中樞性性早熟女性兒童性激素各項指標檢測，分析性早熟的發(fā)病特點及作用機制，探討引起性早熟的各相關(guān)危險因素，更好的預防和治療性早熟現(xiàn)象。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安市兒童醫(yī)院2017年12月至2019年1月收治的120例女性兒童中樞性性早熟患兒作為觀察組。納入標準：①觀察組兒童均經(jīng)B超檢查或MRI、骨齡檢測等檢查確診為中樞性性早熟，女性兒童于8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰、腋毛生長，10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮現(xiàn)象；③均無感覺、智力或語言功能障礙。排除標準：①垂體MRI排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變等引起的中樞性性早熟現(xiàn)象；②由腎上腺或外源性導致的外周性性早熟現(xiàn)象；③具有腎上腺甲狀腺等疾病。另隨機選取同時期同齡的正常女性兒童120例作為對照組。觀察組兒童年齡6～12 歲，平均(7.88±1.76)歲；對照組兒童年齡7～12 歲，平均(8.91±1.81)歲。兩組兒童的年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒及其家屬均知情并簽署同意書。

1.2 檢測方法 (1)瘦素檢測：采用放射性免疫法檢測，凌晨取兩組受檢兒童空腹靜脈血，進行高速低溫離心后取血清，置于-20℃環(huán)境保存待檢。(2)性激素指標檢測：分別對兩組受檢兒童空腹抽取2 mL靜脈血，分離血清后采用德國西門子公司ADVIA Centaur CP 全自動化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、催乳素(PRL)六項指標。(3)血清骨鈣素(BGP)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3)檢測：抽取受試者空腹靜脈血3 mL，靜置30 min，而后以3 000 r/min 進行離心處理，約15 min，分離血清，在2 h內(nèi)采用放射性免疫法測定血清BGP 濃度，酶聯(lián)免疫吸附法測定IGF-1、IGFBP-3濃度情況。(4)子宮容積、卵巢容積及卵泡數(shù)量檢測：采用以Hitachi EUB40 型二維超聲診斷儀，分別測量兩組兒童子宮容積、卵巢容積，直徑＞4 mm 卵泡數(shù)量情況；

1.3 評價指標 比較兩組兒童的骨齡、身高、體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)情況；比較兩組瘦素、LH、FSH、T、E2、PRL、BGP、IGF-1、IGFBP-3 各項指標差異及子宮容積、卵巢容積及卵泡數(shù)(直徑＞4 mm)情況。

1.4 中樞性性成熟的危險因素調(diào)查 采用本院自制調(diào)查問卷調(diào)查影響中樞性性成熟的影響因素。調(diào)查問卷由本院統(tǒng)一訓練的專業(yè)兒科醫(yī)生根據(jù)臨床現(xiàn)狀以及國內(nèi)外參考文獻確定相關(guān)影響因素，問卷內(nèi)容包括14 個問題，分別為父母兄弟姐妹是否具有性早熟、母親初潮年齡是否＜13 歲、父母關(guān)系是否和睦、家庭是否使用塑料制品、居住區(qū)域處于農(nóng)村或城市、是否具有污染性工廠、是否經(jīng)常飲用飲料、是否經(jīng)常運動、是否使用成年洗漱用品、是否喜愛情感類電視書籍等、是否偏食、是否服用營養(yǎng)滋補品、是否經(jīng)常食用動物性食品或高蛋白飲食、是否經(jīng)常食用洋快餐等遺傳、家庭、社會因素。問卷由家長據(jù)實填寫，調(diào)查人員告知調(diào)查問卷的目的及保密情況。問卷收集完畢，隨機抽查5%，補填漏項，使問卷合格率達95%。

1.5 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS24.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準a=0.05，影響性早熟的相關(guān)因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組兒童的一般資料比較 觀察組兒童的身高、體質(zhì)量、BMI、骨齡明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組兒童的性激素水平比較 觀察組兒童的血清瘦素、LH、FSH、E2、和PRL水平明顯高于對照組，T 水平明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組兒童的一般資料比較

表1 兩組兒童的一般資料比較

images/BZ_77_1265_306_2273_368.png觀察組對照組t值P值120 120 129.56±12.76 118.31±12.46 6.910 1＜0.05 30.78±7.76 22.23±4.54 10.470 3＜0.05 24.27±2.38 21.35±2.23 9.807 5＜0.05 9.82±3.32 7.73±2.24 5.716 6＜0.05

2.3 兩組兒童的血清BGP、IGF-1、IGFBP-3 濃度比較 觀察組患兒BGP、IGF-1、IGFBP-3 濃度明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組兒童的性激素水平比較

表2 兩組兒童的性激素水平比較

images/BZ_77_206_985_2273_1043.png觀察組對照組t值P值120 120 7.88±3.15 3.83±2.16 11.615 7＜0.05 3.31±3.88 1.58±0.21 4.877 2＜0.05 4.76±3.01 2.45±2.98 5.974 3＜0.05 0.90±0.44 1.21±0.52 4.985 3＜0.05 69.38±24.15 26.33±14.16 16.845 4＜0.05 9.46±2.01 6.75±2.98 8.258 9＜0.05

表3 兩組兒童的血清BGP、IGF-1、IGFBP-3濃度比較s，μg/L)

表3 兩組兒童的血清BGP、IGF-1、IGFBP-3濃度比較s，μg/L)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)120 120 BGP 23.38±18.23 8.36±3.16 8.892 9＜0.05 IGF-1 353.31±130.08 207.58±38.25 11.773 9＜0.05 IGFBP-3 5 332.46±960.67 4 085.75±441.07 12.919 5＜0.05

2.4 兩組兒童的子宮體積、卵巢容積和卵泡數(shù)比較 觀察組兒童的子宮容積、卵巢容積明顯高于對照組，卵泡直徑＞4 mm 數(shù)量明顯多于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組兒童的暴露因素比較 觀察組與對照組兒童性早熟的相關(guān)暴露因素比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

2.6 影響中樞性性成熟的危險因素 多因素Logistic 回歸分析顯示，母親初潮年齡＜13 歲、父母兄弟姐妹具有性早熟、家庭父母關(guān)系不和睦、經(jīng)常使用塑料制品、居住區(qū)域處于城市、居住區(qū)域具有污染性工廠、經(jīng)常飲用飲料、經(jīng)常運動、使用成年洗漱用品、喜愛情感類電視書籍等、偏食、經(jīng)常食用動物性或高蛋白食品、經(jīng)常食用洋快餐、服用營養(yǎng)滋補品均是中樞性性早熟的高度危險因素(P＜0.05)，見表6。

表4 兩組兒童的子宮體積、卵巢容積和卵泡數(shù)比較(

表4 兩組兒童的子宮體積、卵巢容積和卵泡數(shù)比較(

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)120 120子宮容積(mL)3.56±1.23 1.36±0.16 19.429 6＜0.05卵巢容積(mL)2.48±1.67 1.22±0.32 8.117 4＜0.05卵泡數(shù)(＞4 mm，個)4.41±2.68 3.75±1.50 2.354 1＜0.05

表5 兩組兒童的暴露因素比較[例(%)]

表6 影響中樞性性早熟的危險因素Logistic回歸分析

3 討論

性早熟作為一種兒童于青春期前提前出現(xiàn)，以第二性征為標志的生長發(fā)育異常表現(xiàn)，女性兒童臨床表現(xiàn)為8 歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰毛及腋毛生長，10 歲前可能出現(xiàn)月經(jīng)初潮現(xiàn)象，男性兒童在9 歲前出現(xiàn)睪丸及陰莖增大、陰毛、陰莖勃起甚至排精等性發(fā)育現(xiàn)象[5-6]。性早熟隨著生活水平的提高，發(fā)病率逐年提升，尤其女性兒童多于男性兒童[7]。根據(jù)臨床資料顯示，性早熟以中樞性性早熟居多，約占92%，性早熟發(fā)生的年齡也逐漸提前[8]。由于性早熟會導致兒童性激素提前分泌，生長期較短，增加腫瘤等疾病風險，同時也引起身體發(fā)育速度加快，身高、體質(zhì)量等高于同齡兒童，但由于骨骼等成熟時間提前，閉合時間也提前，兒童成人后又導致身高普遍矮與同齡兒童，易導致矮小癥，影響正常生活、工作及學習，加大心理壓力，甚至產(chǎn)生嚴重的心理疾病[9]。因此，為了穩(wěn)定患兒的生長發(fā)育，避免第二性征提前出現(xiàn)，從而延緩骨骼閉合時間，改善患兒體格變化，及時對性早熟兒童各項性激素進行檢測，并分析相關(guān)危險因素，對于臨床指導具有重要意義[10-11]。

根據(jù)下丘腦-垂體-性腺軸的情況可分為中樞性性早熟和外周性性早熟兩大類，中樞性性早熟是在下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動，使兒童性征發(fā)育提前，生長發(fā)育與年齡不相匹配，骨齡增長提前，尤其在女性兒童中子宮容積、卵巢內(nèi)膜以及較大卵泡發(fā)育數(shù)量均受此影響而增大、增多[12]。其中部分性中樞性性早熟也區(qū)別于特發(fā)性中樞性性早熟，通常僅具有的陰毛等表面癥狀提前發(fā)育而無其他明顯性征現(xiàn)象，這與下丘腦穩(wěn)定的負反饋抑制相關(guān)，中樞性性早熟與LH、FSH、T、E2、PRL等各項激素表達相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示這證實了上述理論，通過對性早熟女性兒童及正常兒童進行身高、體質(zhì)量、BMI 及骨齡的測量，發(fā)現(xiàn)性早熟患兒的各項指標明顯高于正常兒童。這提示性激素促進了性早熟兒童的生長發(fā)育，使其身高、體質(zhì)量、BMI等明顯高于同齡兒童。另外，本研究結(jié)果還顯示性早熟患兒瘦素、LH、FSH、T、E2及PRL 水平明顯高于正常同齡兒童。根據(jù)瘦素是肥胖基因的蛋白產(chǎn)物，通常是由肥胖組織分泌出來的循環(huán)激素，能夠采納結(jié)合中樞神經(jīng)的瘦素受體調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡及其他內(nèi)分泌循環(huán)[12-13]。結(jié)合性早熟患兒的體質(zhì)量通常高于正常兒童，其肥胖組織分泌激素較多，從而使瘦素異常增多，內(nèi)分泌紊亂，同時影響著性早熟兒童的造血及生殖功能。結(jié)果提示性早熟患兒LH、FSH水平異常，可能在于LH、FSH 是垂體分泌的主要促性腺激素，主要作用于女性排卵功能中，當性早熟患兒下丘腦一垂體一性腺軸的提前啟動時引起其水平提高；同時生殖器官成熟引起T、E2及PRL 水平提高，代表著第二性征的出現(xiàn)。

本研究結(jié)果還顯示，性早熟患兒相比正常兒童具有較高濃度的BGP、IGF-1、IGFBP-3。根據(jù)血清BGP、IGF-1、IGFBP-3 可用于檢測兒童生長發(fā)育狀況，可以通過作用長骨末端的生長板，從而促進骨細胞增殖，保證骨骼正?？v向生長。BGP可以反映出骨組織的轉(zhuǎn)化情況，IGF-1 和IGFBP-3 能夠促進軟骨生長，兩者均反映體內(nèi)內(nèi)分泌狀況。研究結(jié)果提示性早熟患兒的性類固醇激素和生長激素升高，從而促進BGP、IGF-1、IGFBP-3濃度提升。

本研究通過自制問卷調(diào)查結(jié)果顯示，性早熟患兒通常受遺傳因素、家庭因素、社會因素、生活方式及飲食因素等影響，使得下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，中樞神經(jīng)的興奮性因素起作用，促進性早熟協(xié)同發(fā)生。本研究調(diào)查結(jié)果顯示，父母兄弟姐妹中具有性早熟現(xiàn)象以及母親初潮年齡早于13 歲的兒童通常受其影響也會具有性早熟傾向；塑料制品的大量長期使用會使得暴露接觸的兒童因其中的添加劑更易性早熟；家庭關(guān)系的和睦與否也影響著兒童的心理狀況；發(fā)達的經(jīng)濟地區(qū)相比較欠發(fā)達地區(qū)兒童更容易性早熟，因此城鎮(zhèn)兒童性早熟現(xiàn)象多于農(nóng)村地區(qū)；同時受居住環(huán)境的影響，污染性工廠排放的各類激素對兒童性早熟具有促進作用[14]。另外在飲食因素中，偏食兒童尤其喜愛刺激性飲料、洋快餐、富含激素類等營養(yǎng)滋補品以及動物類高蛋白食品，常常導致兒童脂肪過多、營養(yǎng)過剩，促進脂肪細胞瘦素以及性腺激素的分泌，破壞兒童正常性腺激素的平衡狀態(tài)，從而導致性早熟。不良的生活習慣如不愛運動，導致脂肪堆積，刺激激素增加；經(jīng)常使用洗漱用品，促進皮膚吸收化妝品的性激素；喜愛看情感類電視、書籍等帶來強烈的心理刺激，促進性早熟。因此，本研究結(jié)果證實兒童性早熟與多種影響因素相關(guān)，通過調(diào)查分析危險因素，提供針對性的措施，家長對兒童生活習慣、生理及心理教育進行合理引導，從而促進兒童身心健康發(fā)展。

綜上所述，通過對兒童性激素指標的檢測及時判定兒童性早熟的病情狀況，為臨床治療及療效評估提供重要依據(jù)，分析性成熟的相關(guān)危險因素，指導兒童正確認識性發(fā)育，減少性行為問題的產(chǎn)生。