朱文婧，卓宇苗，梁釗雄

東莞市長安醫(yī)院內(nèi)分泌科1、腎內(nèi)科2，廣東 東莞 523560

2型糖尿病在世界范圍內(nèi)均是臨床上常見的內(nèi)分泌疾病，其在我國的患病率近年來也逐年增高，成年人中發(fā)病率已經(jīng)高達(dá)9.7%[1-2]。糖尿病腎病(DKD)作為微血管病變在腎病的表現(xiàn)，是最為嚴(yán)重、對患者影響最大的慢性并發(fā)癥之一，DKD早期缺乏典型癥狀，患者以微量白蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，后期則以大量蛋白尿及腎功能下降為特征。目前DKD 已經(jīng)成為引起我國終末期腎病維持性血液透析的最重要病因之一，危及患者的生活質(zhì)量及生命安全[3]。DKD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是DKD治療的基礎(chǔ)藥物，可以有效降低尿白蛋白排泄率，但是對逆轉(zhuǎn)患者病程的效果卻不明確。阿魏酸哌嗪作為一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，可以較好的改善腎臟微循環(huán)，已經(jīng)有研究將其應(yīng)用于DKD等腎臟病的治療[4]。本研究旨在探討應(yīng)用阿魏酸哌嗪輔助治療DKD 的療效及對患者腎功能、血液流變學(xué)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇東莞市長安醫(yī)院2018 年1月至2019年1月期間收治的80例早期DKD患者為研究對象，其中男性42例，女性38例，年齡37～63歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②2型糖尿病病史明確；③符合早期DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，尿白蛋白排泄率(UAER)在30～300 mg/24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病以及其他特殊類型糖尿病患者、藥物引起的高血糖患者；②合并糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒等的患者；③UAER＞300 mg/24 h者；④合并IgA腎病、狼瘡性腎炎、高血壓或腫瘤腎損害、紫癜性腎炎等原發(fā)及繼發(fā)性腎臟病者；⑤合并自身免疫性疾病(如狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺疾病)、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤患者，以及合并精神障礙的患者；⑥妊娠期女性及哺乳期女性。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組各40例，兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)治療，包括健康宣教、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，并使用胰島素或口服降糖藥積極控制血糖，控制目標(biāo)：空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol/L、餐后2 h 血糖≤11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白分別＜7.0%。對照組患者予以應(yīng)用厄貝沙坦(商品名：安博維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn))，用法：150 mg/d，口服；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿魏酸哌嗪片(湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司)，用法：100 mg/次，3 次/d，口服。兩組患者的療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法 比較兩組患者治療前后的腎功能、血液流學(xué)指標(biāo)以及尿白蛋白濃度。于治療前后抽取清晨靜脈血，使用全自動生化分析儀測定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；同時(shí)采用全自動血液流變儀測定血流變學(xué)指標(biāo)，包括全血及血漿黏度、纖維蛋白原。同時(shí)收集24 h 尿液，記錄24 h 的尿量，采用免疫比濁法對尿白蛋白濃度進(jìn)行測定，UAER根據(jù)公式[尿白蛋白濃度(g/L)×24 h尿量(mL)]進(jìn)行計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn)，兩組率比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的Scr、BUN及UAER比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的UAER均較治療前顯著降低，且觀察組降低更加明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者的Scr、BUN 較治療前明顯降低，且低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對照組患者治療前后的Scr、BUN比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者間的全血及血漿黏度、纖維蛋白原比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的全血及血漿黏度、纖維蛋白原均顯著降低，且觀察組降低更加明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較

表2 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

images/BZ_26_206_2435_2273_2539.png7.52±1.28a 9.53±1.93 2.870＜0.05 118.92±30.61a 157.34±29.29 5.721＜0.05觀察組對照組t值P值40 40 89.72±23.12 90.43±24.56 0.133＞0.05 76.85±19.34a 90.64±22.79 2.918＜0.05 9.26±2.53 9.18±2.45 0.186＞0.05 215.39±50.17 207.85±44.37 0.469＞0.05

表3 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)比較

表3 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

images/BZ_26_206_2906_2273_3022.png3.14±0.73a 3.86±0.82a 4.148＜0.05觀察組對照組t值P值40 40 6.14±1.37 5.99±1.40 0.484＞0.05 4.68±0.94a 5.32±1.21 2.642＜0.05 1.84±0.37 1.80±0.32 0.335＞0.05 1.35±0.26a 1.54±0.31a 2.970＜0.05 4.68±1.13 4.82±1.27 0.521＞0.05

3 討論

糖尿病腎病作為T2DM 的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，病理上出現(xiàn)一系列特征性的表現(xiàn)如腎小球系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)增多、基底膜增厚，最后進(jìn)展至腎小球硬化；功能上以“三高”即壓力、濾過、灌注均升高為主，且出現(xiàn)血液的高凝狀態(tài)[6]。DKD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，涉及糖脂代謝異常、腎素血管緊張素Ⅱ-醛固酮(RAS)系統(tǒng)的活性增強(qiáng)、蛋白質(zhì)的非酶糖基化、炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)變化以及組織缺氧等[7-8]。DKD早期常常無明顯腎功能的變化，患者常常出現(xiàn)微量白蛋白尿，其不僅是診斷本病及進(jìn)行分期的有效指標(biāo)，還可以反映患者血管病變情況[9-10]。一旦患者有大量蛋白尿的出現(xiàn)則預(yù)示著腎功能進(jìn)展惡化的不可逆改變，且出現(xiàn)肌酐、尿素氮等指標(biāo)的升高。因而臨床上越來越重視對早期DKD 的診斷與治療，以改善患者的預(yù)后。ARB 可以受體水平有效阻斷AngⅡ，降低RAS 的活性，減少血管阻力；ARB 通過獨(dú)特的對腎小球出球小動脈發(fā)揮的更強(qiáng)擴(kuò)張作用，有效減輕腎小球的高壓力、高濾過及高灌注狀態(tài)，進(jìn)而起到降低患者的蛋白尿的作用；此外，ARB 還具有一系列非血壓依賴性的保護(hù)腎臟功能的作用，如抑制炎癥反應(yīng)，使腎小球基膜濾過屏障功能得以改善等，是早期DKD治療的有效藥物[11-12]，因而本研究兩組患者均選用經(jīng)典的ARB 類藥物厄貝沙坦作為DKD患者的基礎(chǔ)用藥。

有研究表明DKD 患者由于紅細(xì)胞變形能力較正常狀態(tài)下顯著降低，加之高糖環(huán)境、微炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損等等因素的影響，患者往往出現(xiàn)血液粘滯度增高，高凝及微血栓形成傾向狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)腎病的進(jìn)展[13]。阿魏酸哌嗪是由川芎提取物人工合成的、主要成分為阿魏酸和川芎嗪的一類新藥，藥理作用同波生坦相同[14]。臨床研究顯示，阿魏酸哌嗪可以發(fā)揮抗凝、抗血小板的作用，并且可以拮抗內(nèi)皮素的作用，進(jìn)而松弛血管平滑肌，使微血管擴(kuò)張；另有研究顯示阿魏酸哌嗪可以抑制膽固醇的合成，防止機(jī)體的過氧化損傷[15-16]。滕麗仙等[17]以肺心病患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)口服阿魏酸哌嗪可以明顯改善患者的高凝狀態(tài)。謝泉琨等[18]應(yīng)用阿魏酸哌嗪對慢性腎衰竭患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療后患者的血液流變學(xué)指標(biāo)均有明顯改善，體現(xiàn)在包括全血黏度、纖維蛋白原及血細(xì)胞比容水平的下降。本研究在應(yīng)用厄貝沙坦的基礎(chǔ)上對觀察組患者聯(lián)合應(yīng)用阿魏酸哌嗪治療，與單純應(yīng)用厄貝沙坦的對照組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后UAER均有明顯降低，但是觀察組降低更加明顯，說明使用ARB確實(shí)可以發(fā)揮降低尿蛋白的作用，不過加用阿魏酸哌嗪效果更佳；同時(shí)觀察組腎功能指標(biāo)包括血肌酐、尿素氮均有降低，對照組卻無明顯變化，表明在厄貝沙坦治療的基礎(chǔ)上加用阿魏酸哌嗪可以進(jìn)一步降低患者的UAER，保護(hù)患者的腎功能。此外，本研究發(fā)現(xiàn)治療后，兩組患者全血及血漿黏度、纖維蛋白原均有顯著降低，且觀察組降低更加明顯，表明阿魏酸哌嗪還可以明顯改善DKD患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而改善患者的高凝狀態(tài)，這可能也是其腎臟保護(hù)作用的重要機(jī)制之一。

綜上所述，阿魏酸哌嗪輔助治療糖尿病腎病，可以有效改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，降低血液黏滯度、改善微循環(huán)，降低尿蛋白的排泄，保護(hù)患者的腎功能，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。