鄭捷

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是來(lái)源于胃腸道的間葉源性腫瘤,以胃和小腸最為多見(jiàn),其生物學(xué)行為較為復(fù)雜,屬于惡性腫瘤范疇[1]。目前,GIST的早期診斷較為困難,主要依據(jù)術(shù)后標(biāo)本的病理和免疫組化檢測(cè)作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[2],而外科手術(shù)是GIST唯一有效的治療措施,但即使病灶被完整切除,術(shù)后仍有較高的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率[3]。GIST患者的預(yù)后與眾多臨床病理因素密切相關(guān)[4],但迄今對(duì)于影響GIST預(yù)后的相關(guān)臨床病理因素尚缺乏共識(shí)。因此,本研究通過(guò)分析我院普通外科GIST患者的資料,探討影響GIST患者預(yù)后的主要臨床病理因素,以期為GIST患者的臨床治療提供參考,提高患者的生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年10月柳州市中醫(yī)醫(yī)院胃腸外科收治的300例GIST患者,納入標(biāo)準(zhǔn):① 初次診斷的GIST;② 術(shù)前未行放化療;③ 術(shù)后行病理及免疫組化檢查并確診;④ 臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):① 合并其他類(lèi)型腫瘤;② 合并其他嚴(yán)重疾病;③ 出現(xiàn)意外事件干擾研究結(jié)果。300例患者中男164例,女136例;年齡25～71(54.4±7.2)歲;腫瘤直徑1～26(7.16±0.86)cm;病程0.5～2.5(1.6±0.2)年;病灶部位:166例在胃,46例在十二指腸,68例在空、回腸,20例在結(jié)、直腸。

1.2 手術(shù)方法 300例GIST患者均行手術(shù)治療,238例為開(kāi)放性切除,52例為腹腔鏡下切除,10例為內(nèi)鏡下切除。254例切緣陰性(R0),46例切緣陽(yáng)性(R1、R2)。180例患者術(shù)后服用甲磺酸伊馬替尼(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20133200,100 mg/片)400 mg/d,療程為12～36個(gè)月,其中療程為12～24個(gè)月50例,24～36個(gè)月130例，120例患者術(shù)后未服用甲磺酸伊馬替尼。

1.3 病理學(xué)檢查 術(shù)后標(biāo)本常規(guī)送病檢,制作病理切片,檢測(cè)病理指標(biāo)包括切除后的標(biāo)本直徑、完整性、破裂與否、組織學(xué)形態(tài)、轉(zhuǎn)移與否和核分裂數(shù)。

1.4 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(national institute of healthy,NIH)分級(jí)評(píng)估 將病理切片置于50倍光學(xué)顯微鏡下觀察核分裂數(shù)。以2008年NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)GIST良惡性危險(xiǎn)度進(jìn)行評(píng)估,分為極低度、低度、中度和高度危險(xiǎn)。

1.5 S-P免疫組化法檢測(cè)癌組織中CD34、CD117、DOG1和Ki-67表達(dá)情況 標(biāo)本組織切片經(jīng)脫蠟、水化、沖洗、阻斷等步驟后,在400倍顯微鏡下觀察,檢測(cè)組織中CD34、CD117、DOG1和Ki-67的表達(dá)情況。染色結(jié)果分析:當(dāng)胞漿或胞膜內(nèi)發(fā)現(xiàn)深褐色顆粒視為陽(yáng)性細(xì)胞。結(jié)果判斷:① 陰性:切片中陽(yáng)性細(xì)胞占比<5%;② 弱陽(yáng)性:陽(yáng)性細(xì)胞占比5%～10%;③ 陽(yáng)性:陽(yáng)性細(xì)胞占比10%～50%;④ 強(qiáng)陽(yáng)性:陽(yáng)性細(xì)胞占比>50%。Ki-67指數(shù)以5%分層。

1.6 隨訪 患者出院后以門(mén)診復(fù)診、上門(mén)、電話等方式隨訪3年,截至2018年10月31日。生存期從手術(shù)結(jié)束直到失訪日、死亡日或最后隨訪日。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用例(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn);采用Cox多因素模型分析影響GIST患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者生存率并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征GIST患者的3年生存率比較 300例GIST患者中,生存期超過(guò)3年的患者有218例。切除的完整性、切緣是否陽(yáng)性、是否破裂、是否轉(zhuǎn)移、核分裂數(shù)、Ki-67指數(shù)、NIH分級(jí)、術(shù)后使用靶向藥物甲磺酸伊馬替尼治療以及靶向藥物治療時(shí)間的不同,患者的3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);不同性別、年齡、病灶所在部位、病程、手術(shù)方式、切除后的標(biāo)本直徑、組織學(xué)形態(tài)以及DOG1、CD34、CD117表達(dá)水平患者的3年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

2.2 影響GIST患者生存預(yù)后的多因素分析 以GIST患者的預(yù)后(生存時(shí)間、生存結(jié)局)為應(yīng)變量,以切除的完整性、切緣是否陽(yáng)性、是否破裂、是否轉(zhuǎn)移、核分裂數(shù)、Ki-67指數(shù)、NIH分級(jí)等表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量,進(jìn)行多因素Cox回歸分析,結(jié)果顯示切除不完整、切緣陽(yáng)性、腫瘤破裂、腫瘤轉(zhuǎn)移、核分裂數(shù)增多、Ki-67指數(shù)>5%、NIH分級(jí)高危險(xiǎn)性、術(shù)后未進(jìn)行靶向治療皆為影響GIST患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表2。不同參數(shù)患者的Kaplan-Meier生存曲線,見(jiàn)圖1。

3 討論

準(zhǔn)確判斷GIST患者的預(yù)后對(duì)指導(dǎo)臨床治療極為重要,然而臨床上缺乏界定良惡性的標(biāo)準(zhǔn),GIST良的生物學(xué)行為可發(fā)展為高度侵襲性的生物學(xué)行為[5],故GIST患者的預(yù)后較難預(yù)測(cè),而現(xiàn)階段的相關(guān)報(bào)道結(jié)果也存在一定的差異性[6-7],鑒于此本研究分析了影響GIST患者預(yù)后的相關(guān)臨床病理因素,結(jié)果顯示,GIST可見(jiàn)于任何年齡段,性別、年齡、GIST的好發(fā)部位及病灶大小均與預(yù)后無(wú)關(guān)。

表1 不同臨床特征GIST患者的3年生存率比較 [例(%)]

臨床特征例數(shù)3年后生存χ2值P值 性別0.7890.375 男164124(75.61) 女13694(69.12) 年齡(歲)0.4510.502 ≤60192136(70.83) >6010882(75.93) 病程(年)0.5710.415 ≤1.5189161(85.19) 1.5～2.511157(51.35) 腫瘤部位4.1610.245 胃166118(71.08) 十二指腸4634(73.91) 空腸與回腸6852(76.47) 結(jié)腸與直腸2014(70.00) 腫瘤直徑(cm)0.3280.847 ≤56444(68.74) 5～1012492(74.19) >1011282(73.21) 手術(shù)方式0.3620.701 開(kāi)放性切除238173(72.69) 腹腔鏡下切除5238(73.07) 內(nèi)鏡下切除107(70.00) 是否完整切除23.307<0.001 是266210(78.95) 否348(23.53) 切緣情況29.674<0.001 陰性254206(81.10) 陽(yáng)性4612(26.09) 是否破裂16.118<0.001 是5020(40.00) 否250198(79.20) 組織學(xué)形態(tài)0.2870.592 梭形186138(74.19) 上皮+混合型11480(70.18) 是否轉(zhuǎn)移16.237<0.001 是10656(52.83) 否194162(83.51) 核分裂數(shù)(個(gè)/50HP)30.563<0.001 ≤5168152(90.48) 5～106632(48.48) >106634(51.52) DOG10.0270.870 陽(yáng)性222164(73.81) 陰性7854(69.23) CD340.0460.830 陽(yáng)性238172(72.27) 陰性6246(74.19)CD1171.0110.315 陽(yáng)性224158(70.54) 陰性7660(78.95)

續(xù)表1:

臨床特征例數(shù)3年后生存χ2值P值 Ki-67指數(shù)(%)9.3860.002 ≤5134114(85.07) >5166104(62.65) NIH分級(jí)14.1680.003 極低危3838(100.00) 低危7868(87.18) 中危12476(61.29) 高危6036(60.00) 服用甲磺酸伊馬替尼34.035<0.001 是180162(90.00) 否12056(46.67) 服甲磺酸伊馬替尼療程(月)12.1720.011 12～245039(78.00) 24～36130123(94.61)

表2 影響GIST患者生存預(yù)后的多因素Cox回歸分析

參數(shù)βSEWald χ2PRRRR 95%CI 切除不完整1.7082.4421.2590.0250.9350.735～1.556 切緣陽(yáng)性1.3943.8872.4040.0084.8031.435～16.252 腫瘤破裂2.0551.4882.0140.00710.0903.758～19.821 腫瘤轉(zhuǎn)移1.2371.6317.2890.00319.6846.728～35.912 Ki-67指數(shù)>5%2.5151.8246.1660.0122.8951.453～5.981 核分裂數(shù)增多3.1912.4092.5740.0058.7822.871～20.012 NIH分級(jí)高危 險(xiǎn)性1.6081.3333.1360.0191.4460.997～1.798 術(shù)后未進(jìn)行靶 向治療2.9131.7445.5510.0077.7072.016～18.947

術(shù)后的病理與免疫組化檢測(cè)是診斷GIST的關(guān)鍵[8]。細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果將GIST分為梭形、上皮形和混合型,故僅做病理學(xué)檢查并不能明確診斷及判斷預(yù)后,需添加免疫組化檢測(cè)[9]。CD34、CD117和DOG1是主要的GIST腫瘤標(biāo)記物,被視為診斷GIST的重要指標(biāo),DOG1的陽(yáng)性表達(dá)率、敏感性和特異性均較CD34和CD117高[10],但本研究示這些指標(biāo)與患者的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。

圖1 不同參數(shù)GIST患者的生存曲線

手術(shù)是治療GIST唯一有效的方法。2008年的NIH評(píng)估報(bào)告指出,術(shù)中腫瘤破裂的患者具有較高的復(fù)發(fā)率,且預(yù)后不佳[11]。一般GIST均有假包膜,內(nèi)含豐富的血管,結(jié)構(gòu)致密,與周?chē)缦弈：?在切除不完整的情況下可出現(xiàn)瘤內(nèi)出血或腫瘤破裂。本研究結(jié)果顯示,病灶未完整切除、切緣陽(yáng)性、腫瘤破裂、淋巴轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

良惡性劃分有助于判斷腫瘤預(yù)后,惡性程度高的腫瘤細(xì)胞,核分裂更加旺盛[12]。Ki-67是與腫瘤增殖相關(guān)的核蛋白,研究發(fā)現(xiàn)GIST術(shù)后Ki-67表達(dá)情況與核分裂數(shù)和復(fù)發(fā)率呈正相關(guān),Ki-67可作為判斷GIST患者預(yù)后的參考指標(biāo)之一[13]。本研究結(jié)果顯示Ki-67指數(shù)>5%是GIST預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。GIST的NIH分級(jí)分為極低危、低危、中危和高危,有研究證明NIH分級(jí)能準(zhǔn)確反映GIST患者的預(yù)后[14]。本研究通過(guò)Cox多因素回歸分析顯示NIH分級(jí)是判斷GIST患者預(yù)后的因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)GIST術(shù)后約40%～70%的患者2年內(nèi)可出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[15]。國(guó)內(nèi)的GIST診療共識(shí)建議,中?；颊咝g(shù)后需行靶向藥物治療1年,高?；颊咝?年[16]。國(guó)外研究顯示,高危患者術(shù)后服用3年伊馬替尼后,總生存期與無(wú)復(fù)發(fā)生存期均高于服用1年的患者[17]。最近還有研究顯示,中、高?；颊咝g(shù)后服用3年伊馬替尼,總生存期與無(wú)復(fù)發(fā)生存期較單純手術(shù)者高[18]。本研究結(jié)果也顯示服用甲磺酸伊馬替尼且治療療程越長(zhǎng)預(yù)后越好。

綜上所述,腫瘤切除不完整、切緣陽(yáng)性、腫瘤破裂、腫瘤轉(zhuǎn)移、核分裂數(shù)增多、Ki-67指數(shù)>5%、NIH分級(jí)高危險(xiǎn)性、術(shù)后未進(jìn)行靶向治療皆為影響GIST患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,術(shù)后服用伊馬替尼能提高患者的總生存期與無(wú)復(fù)發(fā)生存期。