王博潔

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系，山東 濟(jì)南 250012）

2型糖尿病是最常見(jiàn)的慢性疾病之一?？刂铺悄虿〉乃幬锓N類繁多，包括二甲雙胍、磺脲類藥物（SUs）、胰島素、噻唑烷二酮類藥物等。研究表明，糖尿病本身會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，而不同類型的抗糖尿病藥物似乎可以改善糖尿病患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[1]。本研究擬通過(guò)回顧性隊(duì)列研究以探索不同的抗糖尿病藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

1 資料方法

1.1 數(shù)據(jù)源

數(shù)據(jù)來(lái)源于山東省健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究平臺(tái)，包括健康體檢、電子病歷、醫(yī)療處方和醫(yī)療保險(xiǎn)信息。研究均按照山東大學(xué)公共衛(wèi)生倫理委員會(huì)的倫理標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。隊(duì)列抽取2007年1月1日至2017年12月31日所有患者信息，所有30-90歲、基線未患癌癥的新發(fā)糖尿病患者被納入隊(duì)列。糖尿病被定義為滿足以下5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的至少一項(xiàng)：①有糖尿病記錄；②糖化血紅蛋白6.3%及以上；③口服糖耐量試驗(yàn)≥11.1mmol/L；④空腹血糖≥7.0mmol/L；⑤降糖藥處方記錄。

1.2 暴露定義

暴露被定義為在隊(duì)列基線接受任何一種降糖藥處方直至隨訪結(jié)束，整個(gè)治療過(guò)程中只有一種藥物處方。藥物暴露被定義為三類：二甲雙胍、胰島素、SUs和其他抗糖尿病藥物。我們使用SUs作為參考。排除了多藥使用和更換藥物的患者。

1.3 隨訪與結(jié)局

隨訪自患者首次降糖藥處方日期開(kāi)始，直至發(fā)生癌癥結(jié)局或刪失。為了避免反向因果關(guān)系，我們將癌癥診斷日期提前一年。結(jié)局定義為出現(xiàn)任一癌癥的診斷記錄，通過(guò)ICD10編碼從數(shù)據(jù)庫(kù)中確定。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用獨(dú)立t檢驗(yàn)和x2檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較。利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估與不同降糖藥相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)比（HRs）及其95%CI。調(diào)整的協(xié)變量為年齡、性別、地區(qū)、慢性腎病史、高血壓史、是否使用任何降壓藥和降脂藥。所有分析均使用R3.4.3版本軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

中位隨訪時(shí)間為2.13年（IQR1.25-3.10年），二甲雙胍組為2.26年（IQR1.19-2.79年），胰島素組為2.63年（IQR1.25-3.33年），SUs組為2.55年（IQR1.31-3.21年）。截至隨訪結(jié)束，共觀察到1878例癌癥病例，二甲雙胍、胰島素、SUs和其他降糖藥的癌癥發(fā)病率分別為341.07、723.83、314.59、318.80/10萬(wàn)人年。見(jiàn)表1。

表1 基本信息[n（%）]

2.2 Cox回歸分析的結(jié)果

以SUs為參考，模型1結(jié)果與模型2結(jié)果一致，二甲雙胍對(duì)于癌癥發(fā)病率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而胰島素則會(huì)增加癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，模型1HR及95%CI為1.89(1.62-2.21)，模型2HR及95%CI為1.81(1.54-2.14)。見(jiàn)表2。

表2 降糖藥與癌癥風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)

3 討論

近年來(lái)一些設(shè)計(jì)良好的流行病學(xué)研究并未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與癌癥發(fā)病率之間存在關(guān)聯(lián)，Mamtani等人對(duì)未使用過(guò)二甲雙胍和磺脲類藥物的新服用者膀胱癌發(fā)病率進(jìn)行了研究，以避免時(shí)間相關(guān)的偏差，并沒(méi)有觀察到與二甲雙胍的使用相關(guān)；Farmer等人使用時(shí)變暴露的邊際結(jié)構(gòu)模型，也未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的證據(jù)，這與僅通過(guò)基線調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn)分析方法得到的結(jié)果相似[2]。而對(duì)于胰島素，Meta分析研究表明，胰島素暴露似乎與胰腺癌、肝癌、腎癌、胃癌和呼吸系統(tǒng)癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[3]。有研究表明，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加主要與長(zhǎng)期使用甘精胰島素類似物有關(guān)[4]。本研究結(jié)果與前人研究基本一致，也意味者種族異質(zhì)性可能不影響降糖藥和癌癥的關(guān)聯(lián)關(guān)系。研究局限性在于本研究?jī)H使用了變量的基線數(shù)據(jù)，未對(duì)隨訪過(guò)程中混雜因素的變化進(jìn)行控制；此外，由于研究為回顧性隊(duì)列，難以保證糖尿病患者用藥的連續(xù)性和是否更換藥物。

綜上，本研究分析了2型糖尿病人群中使用不同降糖藥的癌癥發(fā)病，未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與癌癥之間的關(guān)聯(lián)，而胰島素對(duì)癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。