譚家樂(lè)，楊華強(qiáng)，李紅，覃駿，鄭雪娜

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)湖北醫(yī)藥學(xué)院研究生培養(yǎng)基地；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院血液科，湖北 十堰 442000)

急性白血病(acute leukemia，AL)是血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，化學(xué)治療是其賴(lài)以緩解和生存的主要治療手段，由于疾病本身的特點(diǎn)、化學(xué)治療后嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏、免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的使用、中心靜脈置管和皮膚及黏膜屏障的破壞等使AL患者極易合并感染[1-2]，嚴(yán)重感染使AL患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)社會(huì)負(fù)擔(dān)增加，嚴(yán)重者甚至危及患者生命[3-4]。盡管AL患者化學(xué)治療后發(fā)生院內(nèi)感染一般會(huì)經(jīng)驗(yàn)性給予廣譜抗菌藥物或聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物，但隨著病原菌耐藥性變遷，加之病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低且耗時(shí)較長(zhǎng)，無(wú)法及時(shí)指導(dǎo)抗菌藥物使用，為臨床抗感染治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。因此，為了解AL患者院內(nèi)感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素、血液病區(qū)病原菌分布和耐藥情況，以便及時(shí)干預(yù)和控制感染，我們對(duì)210例急性白血病化療后患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年1月1日至2018年12月30日在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院血液科住院并接受化學(xué)治療的210例AL患者為研究對(duì)象，男110例，女100例，男∶女比例1.1∶1，中位年齡42(12～70)歲。AL患者的診斷和治療參照成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國(guó)診療指南(2017年版)、中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南(2018年版)和中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2016年版)。215例AL患者中急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)131例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)75例，急性混合細(xì)胞白血病(ABL)4例。醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家衛(wèi)計(jì)委2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]。

1.2 細(xì)菌鑒定方法和藥敏試驗(yàn)

采用傳統(tǒng)鑒定方法，包括菌落形態(tài)、生化反應(yīng)，以及API手工鑒定系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定。臨床分離菌采用紙片擴(kuò)散法或自動(dòng)化儀器法按統(tǒng)一方案進(jìn)行抗菌藥物敏感性試驗(yàn)，參照常見(jiàn)細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[6]和CLSI 2017版[7]判斷結(jié)果。藥敏紙片(英國(guó)Oxoid公司)藥敏質(zhì)控菌株為：金黃色葡萄球菌ATCC 25923、大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、糞腸球菌ATCC 29212，由衛(wèi)生部臨檢中心提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用n(%)表示。危險(xiǎn)因素單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析模型，P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 AL患者化學(xué)治療后醫(yī)院感染發(fā)生率及主要感染部位

210例AL患者化學(xué)治療共830例次，發(fā)生院內(nèi)感染250例次，總體感染例次率30.1%。感染部位及構(gòu)成比?？梢?jiàn)感染部位主要為呼吸道，其次為胃腸道及肛周、血液、皮膚及軟組織等，見(jiàn)表1。

表1 院內(nèi)感染部位及構(gòu)成比(%)

2.2 醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素單因素分析

醫(yī)院感染的單因素危險(xiǎn)因素分析，從表中可以看出老年患者、住院時(shí)間延長(zhǎng)和粒缺持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、疾病未緩解、中心靜脈置管、伴發(fā)系統(tǒng)疾病、是否使用層流罩進(jìn)行感染預(yù)防和糖皮質(zhì)激素使用與院內(nèi)感染發(fā)生有關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 AL患者院內(nèi)感染單因素危險(xiǎn)因素分析

2.3 醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素多因素分析

AL院內(nèi)感染危險(xiǎn)因素非Logistic回歸分析：以有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素為自變量，以感染是否發(fā)生為因變量，篩選出中心靜脈置管、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)≥7 d、住院時(shí)間≥20 d、疾病未緩解為主要危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 院內(nèi)感染病原菌檢出情況

210例患者共送檢標(biāo)本520份，共培養(yǎng)到陽(yáng)性菌株109株，陽(yáng)性率為20.1%。陽(yáng)性標(biāo)本來(lái)源包括痰液40份、大便21份、血液19份、肛周拭子10份、咽拭子8份、小便6份、皮膚分泌物5份。分離病原菌以革蘭氏陰性桿菌為主，陽(yáng)性率59.6%，主要細(xì)菌為大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌；革蘭氏陽(yáng)性球菌占31.2%，主要為表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌；真菌占9.2%，主要為白色念珠菌，見(jiàn)表4。

2.5 病原菌耐藥性分析

病原菌對(duì)抗生素的敏感性和耐藥性分析，見(jiàn)表5。本組醫(yī)院感染病例分離出多重耐藥菌(MDR)25株，分別來(lái)自于22例患者，MDR的醫(yī)院感染發(fā)生率為22.9%。耐藥菌株主要為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL陽(yáng)性)的革蘭氏陰性桿菌20株，其中ESBL陽(yáng)性的大腸埃希菌共18株，占比47.4%，ESBL陽(yáng)性的肺炎克雷伯菌1株，ESBL陽(yáng)性的異形枸櫞酸桿菌1株；耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌(MRSCN)共4株，其中表皮葡萄球菌1例，人葡萄球菌2例，凝固酶陰性的的葡萄球菌1例；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)1 株，未發(fā)現(xiàn)耐碳青霉烯類(lèi)的腸桿菌和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌。從分離菌株情況看，ESBL陽(yáng)性的大腸埃希氏菌在培養(yǎng)出的耐藥菌株中占比最高，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌最低。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸情況

本組250例次醫(yī)院感染中有96例次可明確致病菌，即占38.4% (96/250)例次的醫(yī)院感染有藥敏證據(jù)可指導(dǎo)治療，61.6%(174/250)醫(yī)院感染無(wú)檢出明確的病原菌，這部分患者按照中國(guó)粒缺伴發(fā)熱患者抗生素使用指南[8]經(jīng)驗(yàn)性使用靜脈抗生素，藥物以覆蓋革蘭氏陰性桿菌的碳青霉烯類(lèi)抗生素為主，部分患者同時(shí)聯(lián)合針對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的利奈唑胺，如抗感染治療5～7 d后臨床癥狀和發(fā)熱無(wú)緩解則經(jīng)驗(yàn)性加用抗真菌藥物伏立康唑預(yù)防真菌感染，經(jīng)上述治療后有效率為96.0%(240/250)，無(wú)死亡病例。

表3 AL院內(nèi)感染因素的非條件logistic多元回歸分析

表4 AL患者化學(xué)治療后發(fā)生院內(nèi)感染病原菌構(gòu)成(%)

表5 AL患者醫(yī)院感染病原菌耐藥性分析

注：“-”表示未行抗生素藥敏試驗(yàn)

3 討 論

AL由于疾病本身的特點(diǎn)、化學(xué)治療以及造血干細(xì)胞移植后長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏、免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的使用、皮膚及黏膜屏障的破壞等因素使AL患者極易合并感染。由于化學(xué)治療后AL患者免疫功能減低，特別是嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)感染時(shí)癥狀不典型，感染灶和病原菌不明確，因此合理使用抗生素及時(shí)控制感染，對(duì)改善患者的預(yù)后具有重要的意義。本研究探討210例AL患者化學(xué)治療后院內(nèi)感染情況，發(fā)現(xiàn)感染例次率為30.1%，與劉夫鵬等[9]報(bào)道的醫(yī)院感染率接近，但低于張曉等[10]報(bào)道的醫(yī)院感染率53.4%。本研究發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)感染部位為呼吸道，其次為胃腸道及肛周、血液、皮膚及軟組織，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究基本一致[11]。感染好發(fā)于呼吸道主要因?yàn)楹粑琅c外界相通病原菌可通過(guò)空氣和飛沫引起相應(yīng)部位的感染，此外化學(xué)治療后粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致免疫功能的減低、皮膚黏膜屏障的破壞、廣譜抗生素的使用和住院時(shí)間延長(zhǎng)等也與上述部位的感染發(fā)病有關(guān)[12]。另8.0%患者感染部位不明與AL患者化學(xué)治療后粒細(xì)胞缺乏炎癥反應(yīng)不明顯，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，加上病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低、耗時(shí)長(zhǎng)，臨床上早期給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療使得病灶得到控制而未表現(xiàn)出臨床表現(xiàn)有關(guān)。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)AL院內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素研究逐漸增多，但由于各中心納入分析的因素、分析方法、病人的群體和樣本量的不同，相關(guān)研究結(jié)果存在一定差異。閆晨華等[2]177-182的研究表明粒缺持續(xù)時(shí)間>7 d、中心靜脈置管、胃腸道黏膜炎和既往90 d內(nèi)暴露于廣譜抗生素是粒缺伴發(fā)熱發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。Zhai W等[13]發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間>9 d(P=0.019)、中性粒細(xì)胞恢復(fù)緩慢(P=0.039)、呼吸道感染(P=0.005)是粒缺伴發(fā)熱患者預(yù)后差的危險(xiǎn)因素。本研究單因素分析表明：性別、白血病類(lèi)型，危險(xiǎn)度分層與院內(nèi)感染無(wú)顯著關(guān)系(P>0.05)，而年齡、住院時(shí)間、粒缺持續(xù)時(shí)間、疾病未緩解、中心靜脈置管、伴發(fā)系統(tǒng)疾病、是否使用層流罩進(jìn)行感染預(yù)防和糖皮質(zhì)激素使用與院內(nèi)感染有關(guān)(P<0.05)。多因素分析進(jìn)一步表明年齡、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)≥7 d、住院時(shí)間≥20 d、疾病未緩解為主要危險(xiǎn)因素(P<0.05)。因此采取合理的化療方案積極治療原發(fā)病、使用粒細(xì)胞集落刺激因子縮短粒缺期、正確合理的使用抗生素預(yù)防及治療感染和良好的臨床護(hù)理對(duì)于改善AL患者化療后醫(yī)院內(nèi)感染具有重要意義。

本研究細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為20.1%，從病原菌的總體檢出率看仍以革蘭氏陰性菌為主，陽(yáng)性率59.6%，主要為大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌；革蘭氏陽(yáng)性菌占31.2%，主要為表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌；真菌占9.2%，主要為白色念珠菌。本研究陽(yáng)性菌所占比例與2017年中國(guó)CHINET耐藥細(xì)菌監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)基本一致(29.2%)，但陰性菌低于其同期結(jié)果(70.8%)[14]，但與Yao JF等的結(jié)果基本一致[15]。從本研究看革蘭氏陰性菌對(duì)頭孢噻肟、頭孢曲松、復(fù)方新諾明、阿莫西林克拉維酸鉀均有不同程度的耐藥，對(duì)亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等藥物的敏感率較高，革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺敏感率較高。本研究多重耐藥菌的發(fā)生率為22.9%，從分離菌株情況看，ESBL陽(yáng)性的大腸埃希氏菌占比最高，占47.4%，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌最低，提示我們應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)院感染防控措施和抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法，防止多藥耐藥菌株交叉感染及克隆流行，預(yù)防和減低多重耐藥菌的用藥選擇壓力，在繼續(xù)做好細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作的同時(shí)加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室與臨床的溝通，從而發(fā)揮耐藥監(jiān)測(cè)工作的最大價(jià)值。

綜上所述，AL患者化學(xué)治療后院內(nèi)感染發(fā)生率高，病原菌構(gòu)成復(fù)雜，影響因素多樣。此外，細(xì)菌分布及耐藥性因惡性血液病患者疾病本身特征及特殊治療方式、地域差異、時(shí)間差異和用藥習(xí)慣的影響表現(xiàn)出一定差異與變遷性[16]。血液病專(zhuān)科醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)惡性血液病患者院內(nèi)感染病原菌的目標(biāo)監(jiān)測(cè)，了解本病區(qū)細(xì)菌耐藥情況，并根據(jù)特定的監(jiān)測(cè)結(jié)果合理選用抗菌藥物控制感染至關(guān)重要。