朱鳳娟

【摘要】 為提高子宮內(nèi)膜癌的檢出率，改善預(yù)后，本文結(jié)合各學(xué)者的研究成果與本人的臨床經(jīng)驗，對子宮內(nèi)膜癌免疫組化標(biāo)記物的研究進展進行了總結(jié)。本文首先介紹了子宮內(nèi)膜癌，列舉了病因，并闡述了當(dāng)前用于診斷該疾病的主要方法。其次，重點從P16、P53、PTEN、CEA、HNFI-β、WT-1、IMP-3、β-catenin、E-cadherin出發(fā)，對其免疫組化標(biāo)記物與疾病之間的關(guān)系進行了研究。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜癌 免疫組化標(biāo)記物 檢出率 預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.077??文獻標(biāo)識碼 A??文章編號 1674-6805（2020）08-0-03

Progress in Immunohistochemical Markers of Endometrial Cancer/ZHU Fengjuan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -188

[Abstract] In order to improve the detection rate and prognosis of endometrial cancer， this paper summarizes the research progress of immunohistochemical markers of endometrial cancer based on the research results of various scholars and my clinical experience. This paper first introduces endometrial cancer， enumerates the causes， and expounds the main methods used to diagnose the disease. Secondly， focusing on P16， P53， PTEN， CEA， HNFI-β， WT-1， IMP-3， β-catenin， E-cadherin to study the relationship between immunohistochemical markers and diseases.

[Key words] Endometrial cancer Immunohistochemical markers Detection rate Prognosis

First-authors address： Shanghai Baoshan Integrated Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai 201901， China

子宮內(nèi)膜癌為女性常見的惡性腫瘤，患者死亡率高、預(yù)后差。及早確診并通過外科手術(shù)、放化療等方式給予治療，可有效延長患者的壽命。有研究指出，子宮內(nèi)膜癌患者多伴有激素受體、腫瘤抑制基因及癌基因異常[1]。將免疫組化標(biāo)記物應(yīng)用到疾病的診斷中，有助于及早檢出疾病，改善預(yù)后。故本文對子宮內(nèi)膜癌免疫組化標(biāo)記物進行了研究，現(xiàn)綜述如下。

1 子宮內(nèi)膜癌病因及診斷方法

1.1 子宮內(nèi)膜癌病因

子宮內(nèi)膜癌指發(fā)生于子宮內(nèi)膜的惡性腫瘤，患者以圍絕經(jīng)期女性居多。發(fā)病后，患者通?？梢婈幍莱鲅?、排液、疼痛癥狀，觸診可見腹部包塊、患者痛苦大、生存質(zhì)量低。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者早期5年生存率為67%左右[2]。隨著病程的延長，以及患者病情的加重，生存率逐漸下降。因此，早確診、早治療較為重要。子宮內(nèi)膜癌包括雌激素依賴型、非雌激素依賴型兩種。前者的病因以雌激素的長期作用有關(guān)。后者的病因尚未明確，判斷與抑癌基因P53突變，以及HER-3基因過度表達有關(guān)。近年來，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率明顯提高，我國女性的健康狀況已經(jīng)受到了嚴(yán)重的威脅。提高疾病的檢出率，可為臨床治療提供指導(dǎo)，對患者預(yù)后的改善具有重要價值。

1.2 子宮內(nèi)膜癌診斷方法

子宮內(nèi)膜癌的診斷方法包括病理診斷、影像學(xué)診斷等為主。臨床應(yīng)根據(jù)患者的病史及臨床癥狀，初步排除子宮內(nèi)膜癌。針對伴有圍絕經(jīng)期出血、排液的患者，應(yīng)首先排除良性疾病，繼而考慮子宮內(nèi)膜癌的可能。針對伴有高血壓、肥胖、多囊卵巢綜合征等高風(fēng)險者，應(yīng)重點考慮子宮內(nèi)膜癌的可能。針對高度懷疑該疾病者，臨床可組織患者進行B超、磁共振或?qū)m腔鏡檢查，利用影像學(xué)技術(shù)初步確診疾病。目前，病理診斷仍為臨床用于診斷子宮內(nèi)膜癌的金標(biāo)準(zhǔn)，該診斷方法檢出率較高，但為創(chuàng)傷性操作，部分合并疾病多的患者，耐受度較差。此外，該檢查方法同樣具有結(jié)果獲取所需時間長的缺陷。隨著臨床對免疫組化標(biāo)記物研究的逐漸深入，以之為基礎(chǔ)對子宮內(nèi)膜癌進行診斷，已成為臨床關(guān)注的重點。

2 子宮內(nèi)膜癌免疫組化標(biāo)記物

2.1 腫瘤抑制基因

臨床研究發(fā)現(xiàn)，免疫組化標(biāo)記物中腫瘤抑制基因P16、P53、PTEN，與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生顯著相關(guān)[3]。

2.1.1 P16 P16為腫瘤抑制基因的一種，可廣泛參與到子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與進展過程中。臨床研究發(fā)現(xiàn)，人體中病毒蛋白E6與E7均可與活化的Rb結(jié)合，該過程的發(fā)生可導(dǎo)致P16表達上調(diào)[4]。P16表達上調(diào)，與人乳頭瘤病毒感染有關(guān)，此外，該基因同樣可用于鑒別宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌。有學(xué)者在研究中選取子宮內(nèi)膜癌患者作為樣本，對其P16表達情況進行了觀察。結(jié)果顯示，部分患者P16可見過表達現(xiàn)象，導(dǎo)致該現(xiàn)象出現(xiàn)的原因，目前尚未明確[5]。根據(jù)子宮內(nèi)膜癌類型的不同，P16的表達同樣存在差異。FIGO分級為1～2級的患者，P16表達率最低，為7%。FIGO分級為3級者，P16表達率次之，為25%。如患者腫瘤類型以內(nèi)膜漿液性癌（ESC）為主，則P16表達率可提升至92%?？梢?，將P16應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷過程中，可在檢出疾病的同時，實現(xiàn)對腫瘤類型的鑒別。

2.1.2 P53 P53同樣為腫瘤抑制基因的一種，在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與進展中同樣有所參與。具體而言，P53表達強度越高，則FIGO分級越高，兩者呈顯著正相關(guān)。P53彌漫強陽性，提示P53基因突變。而該特點則為ESC的主要特征。因此，對P53進行檢測時，如見該指標(biāo)異常升高，則應(yīng)考慮子宮內(nèi)膜癌ESC的可能。有學(xué)者在研究中對ESC患者的P53表達特征進行了詳細(xì)的研究。結(jié)果顯示，該類型的子宮內(nèi)膜癌患者中，超過80%的患者P53均呈陽性表達，其余患者中P53可呈完全陰性表達[6]?？梢姡珽SC患者的P53表達情況存在著“全有”或“全無”的特點。此外，P53指標(biāo)與子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后同樣顯著相關(guān)。陽性細(xì)胞數(shù)<50%者，預(yù)后更佳?？梢姡瑢53應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷中，同樣能夠?qū)崿F(xiàn)對患者預(yù)后的評估。

2.1.3 PTEN PTEN指標(biāo)異常，提示患者存在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。免疫組化檢查的過程，可檢出患者有無PTEN失活。PTEN失活者表現(xiàn)以PTEN表達缺失為主。在我國，部分學(xué)者對子宮內(nèi)膜癌ESC患者的PTEN表達情況進行了觀察，結(jié)果顯示，超過75%的ESC患者存在PTEN表達缺失現(xiàn)象[7]?？梢姡庖呓M化分析過程中，如見PTEN表達缺失，應(yīng)考慮ESC的可能。國內(nèi)部分研究同樣發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者的PTEN表達情況，與其預(yù)后同樣存在顯著的聯(lián)系[8]。與進展期子宮內(nèi)膜癌患者相比，術(shù)后子宮內(nèi)膜癌患者，PTEN往往呈陽性，這意味著患者PTEN缺失減輕，提示患者預(yù)后較好。如何解讀PTEN檢測結(jié)果，是決定子宮內(nèi)膜癌檢出率的主要因素之一。在具有完整陽性對照的情況下，>90%的腫瘤細(xì)胞呈陰性，方可視為PTEN表達缺失，臨床應(yīng)對該問題加以重視。

2.2 腫瘤標(biāo)記物CEA

CEA為腫瘤標(biāo)記物的一種，與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生存在顯著的聯(lián)系。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CEA在女性生殖系統(tǒng)中廣泛存在[8]。以該指標(biāo)為基礎(chǔ)，對子宮內(nèi)膜癌進行診斷，不僅有助于確診及排除疾病，且有助于將疾病與宮頸癌相互鑒別。有學(xué)者指出，大部分宮頸黏液腺癌患者，CEA檢測均可見彌漫陽性。僅僅7%子宮內(nèi)膜樣腺癌（EEC）患者，檢測結(jié)果呈弱陽性。在子宮內(nèi)膜癌ESC中，該指標(biāo)的表達率較低。在EEC磷化成分中，CEA的表達往往可見彌漫陽性[9]?？梢钥闯?，子宮內(nèi)膜癌患者中，不同疾病類型的患者，腫瘤標(biāo)記物CEA表達存在一定的差異。臨床應(yīng)結(jié)合患者的臨床癥狀，以及CEA檢測結(jié)果，對疾病進行診斷，并對子宮內(nèi)膜癌種類進行區(qū)分，從而提高疾病的檢出率，改善臨床療效。另外，臨床還需利用CEA，對子宮內(nèi)膜癌與宮頸癌進行鑒別，以降低誤診率[10]。

2.3 HNFI-β

HNFI-β為轉(zhuǎn)錄因子的一種，對胚胎器官的形成具有重要意義。除此之外，該物質(zhì)同樣可參與到子宮及輸卵管的形成過程中。研究發(fā)現(xiàn)，孕8～18周女性，機體可檢測出HNFI-β mRNA[11]。作為女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的一種，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與HNFI-β的異常表達有關(guān)，但不同學(xué)者研究結(jié)論不一致，針對兩者之間關(guān)系的問題，目前仍存在爭議。有學(xué)者指出，子宮內(nèi)膜癌患者的HNFI-β表達情況，與卵巢透明癌患者HNFI-β表達存在相同的特點，患者HNFI-β表達率可達到100%[12]?？蓪⑵渥鳛橹匾臉?biāo)志物，對疾病進行診斷。但同樣有學(xué)者指出，不同子宮內(nèi)膜癌患者，HNFI-β的表達率存在差異，而任何一種子宮內(nèi)膜癌，患者HNFI-β表達率均達不到100%，子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌（ECCC）患者HNFI-β表達率最高，為73%[13]。可見，臨床可將HNFI-β應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷中，但不提倡過于依賴其檢查結(jié)果診斷疾病。

2.4 WT-1

作為免疫組化標(biāo)記物的一種，WT-1的表達情況與卵巢漿液性癌及子宮內(nèi)膜癌均存在一定的相關(guān)性[14]。目前，WT-1在卵巢漿液性癌中呈陽性表達的問題，已經(jīng)得到了證實。但絕大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者，WT-1則呈陰性表達。作為子宮內(nèi)膜癌中常見的一種，ESC患者WT-1陽性率最低為0。雖部分ESC患者WT-1可呈陽性表達，但其表達率仍顯著低于卵巢漿液性癌[15]。值得注意的是，子宮內(nèi)膜癌患者中，EEC及ESC患者腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中的WT-1均可見胞質(zhì)著色[16]。可見，臨床可考慮將WT-1應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷過程中，根據(jù)其表達情況，結(jié)合其他免疫組化標(biāo)志物檢查結(jié)果，對疾病進行診斷，以及對子宮內(nèi)膜癌的類型進行鑒別，為臨床對疾病的治療提供指導(dǎo)。

2.5 IMP-3

IMP-3指標(biāo)與漿液性內(nèi)膜癌存在顯著的相關(guān)性。確診漿液性內(nèi)膜癌的患者，機體可見IMP-3彌漫強陽性。反之，其他類型疾病患者，以及健康子宮內(nèi)膜中，IMP-3的表達往往呈中等陽性，部分患者IMP-3呈弱陽性表達[17]。臨床判斷IMP-3是否為陽性的標(biāo)準(zhǔn)，以細(xì)胞著色是否≥50%為主?！?0%者，視為IMP-3表達陽性[18]。子宮內(nèi)膜癌患者中，ESC與ECCC患者IMP-3陽性率分別為94%及50%。EEC患者IMP-3陽性率最低，為2.9%[19]。此外，IMP-3同樣可用于對子宮內(nèi)膜不典型增生及癌前病變進行鑒別，前者IMP-3呈陰性表達，后者IMP-3則呈強陽性[20]。臨床可將該指標(biāo)應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的篩查過程中，一旦發(fā)現(xiàn)IMP-3強陽性，但患者無明顯子宮內(nèi)膜癌癥，應(yīng)考慮癌前病變的可能，并立即給予干預(yù)，改善預(yù)后。

2.6 細(xì)胞黏附標(biāo)記物

免疫組化標(biāo)記物中，細(xì)胞黏附標(biāo)記物β-catenin與E-cadherin均可用于診斷子宮內(nèi)膜癌，輔助確診疾病。

2.6.1 β-catenin 臨床研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者中，EEC患者β-catenin突變率為14%～44%，該部分患者預(yù)后相對較好[21]。與之相比，ESC患者的β-catenin表達情況則存在一定的特殊性。該類型患者一般無β-catenin核表達，β-catenin多呈正產(chǎn)膜表達[22]?？梢?，細(xì)胞黏附標(biāo)記物β-catenin與子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后存在相關(guān)性。子宮內(nèi)膜不典型增生患者，如出現(xiàn)鱗狀桑葚小體，則可通過對鱗狀桑葚小體的檢查，判斷患者是否伴有β-catenin核表達。研究發(fā)現(xiàn)，大部分出現(xiàn)該現(xiàn)象的子宮內(nèi)膜不典型增生患者，疾病均未進展成為子宮內(nèi)膜癌，而該部分人群β-catenin核表達均呈強陽性[23]?？梢姡瑢⒓?xì)胞黏附標(biāo)記物β-catenin應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷中，可實現(xiàn)對患者預(yù)后的評估。該物質(zhì)表達呈強陽性者，預(yù)后更佳。