劉瑞杰，王鑫霞，王露，趙梓堯，余馳昊，俞洪，楊雪靜，孫桂芹

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院， 杭州 310053; 2. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院， 杭州 310053; 3. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科， 杭州 310006

化膿性中耳炎(suppurative otitis media，SOM)是一種臨床上較為常見的中耳疾病，具有較高的發(fā)病率，主要是細菌感染促使患者的中耳黏膜發(fā)生病變，不同年齡均有發(fā)病，其中兒童發(fā)病率較高[1-2]，以聽力下降、鼓膜穿孔、耳鳴及流膿為主要臨床特點[3]。若不能及時接受有效治療，可導(dǎo)致中耳炎病情加重而無法得到有效緩解，甚至可能威脅患者的生命安全。

臨床上根據(jù)SOM病程分為急性化膿性中耳炎(acute suppurative otitis media, ASOM)和慢性化膿性中耳炎(chronic suppurative otitis media, CSOM)。ASOM主要是微生物通過咽鼓管、外耳、血液等途徑進入中耳，引起中耳黏膜的化膿性感染。而CSOM往往是急性化膿治療不當(dāng)或拖延治療而引起[4]。本文將從SOM的致病機制、常見致病菌及其耐藥性和治療方法等幾個方面進行綜述。

1 SOM的發(fā)病機制

SOM是一種由多種原因共同作用引起的復(fù)雜疾病，目前研究認(rèn)為，SOM發(fā)病的主要原因為病原菌感染、咽鼓管功能障礙及免疫不健全，另外還有遺傳和環(huán)境等其他因素，但其發(fā)病機制尚未完全明確[5]。

1.1 病原菌感染

病原菌感染引起中耳部位發(fā)生病理性變化，這是導(dǎo)致SOM最重要、最直接的外源性病因[6]。病原微生物、炎癥細胞及其產(chǎn)生的炎癥相關(guān)因子相互作用，導(dǎo)致機體炎癥和滲出液持續(xù)存在，產(chǎn)生多種病理變化。

微生物感染可導(dǎo)致黏膜水腫和積液增加，使中耳微生物環(huán)境發(fā)生改變和菌株發(fā)生變化[7]。發(fā)生原因是由于黏膜腫脹及積液大量增加導(dǎo)致中耳鼓室區(qū)域阻塞，耳道黏膜分泌增加使得血液流動減慢，從而導(dǎo)致了pH值降低和微生物環(huán)境改變，破壞耳道正常菌群，其中表皮葡萄球菌常減少或缺失[8]。

當(dāng)中耳被細菌侵染以后，細菌的抗原及內(nèi)毒素通過激活補體，趨化聚集中性粒細胞及吞噬細胞，促進殺菌作用，使炎性細胞脫顆粒，釋放白細胞介素、組胺等生物活性物質(zhì)，從而導(dǎo)致血管擴張，毛細血管通透性增高，加上解剖結(jié)構(gòu)和生理上存在的咽鼓管(eustachian tube，ET)功能障礙，影響炎性滲出物的排泄[9]，形成中耳內(nèi)炎性分泌物排泄障礙。

除此以外，研究發(fā)現(xiàn)中耳分泌積液中存在的嗜酸性粒細胞陽離子蛋白含量高于正常水平，表明免疫因素也是引發(fā)SOM的原因之一[10]。

1.2 咽鼓管阻塞

咽鼓管具有阻止細菌和病毒進入中耳的保護作用[11]，若該保護作用喪失，病毒或細菌可由咽鼓管上行并進入中耳腔，引發(fā)中耳部位病變。

閔等[12]通過檢測241例因慢性化膿性中耳炎引起鼓膜穿孔患者和53例因外傷引起鼓膜穿孔患者的咽鼓管開放功能，研究咽鼓管功能障礙的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻塞性咽鼓管功能障礙是引起CSOM的主要基礎(chǔ)。CSOM患者中耳系統(tǒng)小而窄的內(nèi)引流通道極易被水腫黏膜、黏液以及肉芽組織等阻塞，使炎性滲出物潴留[13]。在SOM感染早期，由于中耳腔內(nèi)的氣體被中耳黏膜吸收且無法及時得到外在大氣補充，中耳腔內(nèi)氣壓降低而呈負壓狀態(tài)，造成黏膜增厚及血管擴張，大量炎性物質(zhì)滲出并堆積，逐漸轉(zhuǎn)為膿性物質(zhì)，多堵塞于咽鼓管[9、12]。也有研究表明CSOM患者中耳系統(tǒng)黏膜纖毛細胞的減少和纖毛活性的減弱所致的纖毛系統(tǒng)清除功能障礙可以促使SOM的發(fā)生[14]。

1.3 Toll樣受體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)失調(diào)

Hirai等[15]發(fā)現(xiàn)CSOM患者中耳黏膜上的Toll樣受體(Toll-like receptor， TLR)表達與正常人對照組相比較具有更高水平，暴露于細菌脂多糖的角質(zhì)細胞會表達Toll樣受體2(toll-like receptor 2, TLR2)和 Toll樣受體4(Toll-like receptor 4, TLR4)，高表達的TLR2和TLR4可阻擋病原體入侵，也會刺激促炎細胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-α)使其水平升高[16-18]。Si等[16]認(rèn)為TLR的低水平會影響CSOM的預(yù)后，增加細菌易感性，引起持續(xù)性炎癥。此外，TLR2Arg753Gly基因的多態(tài)性與TLR2識別細菌細胞壁的能力下降有關(guān)[19]。

2 SOM病原菌的種類

SOM由多種復(fù)雜原因引起，病原菌引起的感染是其中直接的外源性病因。研究表明SOM的病原菌主要包括細菌和真菌[20]，且不同SOM患者耳道分泌物檢出的病原菌存在差異。

2.1 常見致病菌

對SOM患者耳道分泌物進行分離和培養(yǎng)，檢出率較高的需氧細菌為金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌[21]，此外一些研究表明肺炎克雷伯菌也有較高的檢出率[22]。近年來，在 SOM患者耳道分泌物中多次分離到耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)，且分離率逐年增高，多為社區(qū)獲得性 MRSA[23]。 MRSA是臨床常見致病菌，對于臨床常用抗生素(如β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、頭孢類、氟喹諾酮類等)均不敏感，表現(xiàn)為多重耐藥，且已出現(xiàn)對萬古霉素耐藥性的 MRSA菌株，造成治療SOM的時間延長。

2.2 條件致病菌

SOM患者耳道分泌物內(nèi)可檢出健康人耳道分泌物內(nèi)存在的部分細菌，如表皮葡萄球菌、頭狀葡萄球菌等正常菌群[24]。熊等[20]對SOM患者外耳道分泌物進行細菌培養(yǎng)，其中表皮葡萄球菌的陽性檢出率為19.36%。顧等[25]在288例CSOM患者耳道分泌物中共檢出表皮葡萄球菌24株、頭狀葡萄球菌4株、微球菌2株。郭[26]從108例CSOM患者耳道分泌物中檢出表皮葡萄球菌13株、頭狀葡萄球菌13株，兩種細菌占24%。上述研究提示，皮膚表面正常存在的細菌與機體間的平衡在一定條件下會被打破，正常菌群可轉(zhuǎn)變?yōu)橐餝OM的致病菌。

2.3 厭氧菌

已有研究報道，在SOM耳道分泌物中分離到厭氧細菌，其中在CSOM患者中主要檢出梭形桿菌屬和消化鏈球菌屬。Brook[27]和Prakash等[28]在CSOM患者中均檢出厭氧菌，多數(shù)為梭形桿菌屬，其次是消化鏈球菌屬。除此之外，在兒童CSOM中還檢出卟啉單胞菌屬和普氏菌屬[27]。厭氧菌在CSOM發(fā)病中越來越受到關(guān)注，對于一些病程長、需氧菌培養(yǎng)呈陰性、常規(guī)治療方法無效的CSOM患者，應(yīng)考慮是否存在厭氧菌感染。

2.4 真菌

SOM患者耳道分泌物中可檢出真菌，主要為曲霉和念珠菌。黃[29]對CSOM患者耳道分泌物進行培養(yǎng)，檢出真菌113株，其中白色念珠菌占65.49%，曲霉和其他念珠菌分別占15.93%和8.85%。熊等[20]從508例CSOM患者中檢出26株真菌，主要為白色念珠菌，其次是曲霉。近幾年研究表明，真菌導(dǎo)致的SOM和細菌性SOM合并真菌感染的情況逐漸增多，受到臨床重視。

3 SOM病原菌的耐藥性

由于抗生素在臨床上的普遍使用，SOM致病菌對抗生素的耐藥性逐步增強，給臨床的診斷和治療帶來極大困擾。

研究發(fā)現(xiàn)，從SOM患者分離的金黃色葡萄球菌對青霉素、紅霉素、諾氟沙星等常用藥物有較高的耐藥率，均在80%以上，其中耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(vancomycin resistantS.aureus,VRSA)[4，30-31]對絕大多數(shù)抗生素耐藥。

SOM患者耳道分泌物中分離率最高的革蘭陰性菌為銅綠假單胞菌，它是一種重要的條件致病菌，常引起醫(yī)源性感染[32]。臨床分離的多重耐藥銅綠假單胞菌其本身攜帶染色體介導(dǎo)的AmpC β-內(nèi)酰胺酶，且其外排泵機制可將多種抗生素泵出胞外，從而導(dǎo)致對β-內(nèi)酰胺類、氯霉素、四環(huán)素類及替加環(huán)素等抗生素耐藥，且呈上升趨勢[33]。

在分離和培養(yǎng)SOM患者耳道分泌物的過程中還獲得了白色念珠菌與曲霉等真菌[4]，發(fā)現(xiàn)其對酮康唑，益康唑等唑類藥物有一定的耐藥性，而對兩性霉素等抗生素完全敏感。

上述研究表明，SOM致病菌對抗生素的耐藥性呈上升趨勢，因此，臨床應(yīng)加強SOM患者耳道分泌物的病原菌譜分析以及耐藥狀況分析，可為SOM的診斷、治療提供參考依據(jù)，從而提高治療效率。同時，由于存在地域差異，細菌對藥物的敏感性也存在差異，不同研究中分離出的致病菌對抗生素均有著不同程度的敏感性，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)各醫(yī)院的藥敏結(jié)果合理用藥。

4 SOM的治療

通常情況下，根據(jù)中耳炎的病理生理及其臨床表現(xiàn)，CSOM既往分成單純型、骨瘍型和膽脂瘤型，2012年后膽脂瘤型中耳炎從SOM中獨立出來，改稱為中耳膽脂瘤[34]。單純型CSOM常因呼吸道反復(fù)感染導(dǎo)致病原菌侵入鼓室所引起[35]，一般病情較輕，耳內(nèi)長期間斷性流膿、鼓膜穿孔、聽力下降等為主要臨床特征。而骨瘍型CSOM屬危險型[36]，臨床表現(xiàn)為耳內(nèi)長期持續(xù)性流膿，鼓膜松弛部或緊張部后上端有邊緣性穿孔。如患者未及時就醫(yī)，可導(dǎo)致顱內(nèi)外感染，嚴(yán)重者危及生命[37]。

4.1 藥物治療

ASOM和單純型CSOM主要由病原菌導(dǎo)致，因此目前臨床采取單種抗生素或抗生素聯(lián)合用藥治療。

治療ASOM臨床多采用單種抗生素治療，但近年來由于單用抗生素療效降低，常將抗生素與中成藥聯(lián)合使用，如氧氟沙星滴耳液與鹽酸洛美沙星滴耳液等廣譜抗生素。王[38]使用鹽酸洛美沙星對51例ASOM患者治療，總有效率高達96.08%。為解決單一抗生素治療藥效低的問題，臨床常將疏風(fēng)解毒膠囊(主要成分為虎杖、連翹、板藍根)、耳凈散(主要成分為硼砂、枯礬、朱砂、兒茶、冰片)、百蕊草等中成藥與左氧氟沙星滴耳液聯(lián)合使用治療ASOM。有研究對93例ASOM患者聯(lián)合使用百蕊草和氧氟沙星滴耳液，94.68%的總有效率提示聯(lián)合使用藥物可顯著提高治療效果，縮短病程[39]。

單純型CSOM病變遷延為慢性，病程較長，臨床通常采用聯(lián)合治療方法，即抗生素聯(lián)合皮質(zhì)類固醇或抗生素聯(lián)合物理療法。廣譜抗生素左氧氟沙星與地塞米松聯(lián)合用藥可顯著提高治療效果，提高細菌清除率，更具臨床意義。有報道聯(lián)合使用鹽酸左氧氟沙星與醋酸地塞米松片治療，結(jié)果顯示隨機選取的54位CSOM患者，總有效率為90.74%，聽力好轉(zhuǎn)程度、細菌清除率均較高[40]?？股芈?lián)合物理療法在臨床應(yīng)用更廣泛，李[41]采用氧氟沙星滴耳液、潔爾陰耳浴液聯(lián)合臭氧治療，通過破壞耳道的厭氧環(huán)境治療25例CSOM患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥有效率高(96.0%)，無1例出現(xiàn)并發(fā)癥，復(fù)發(fā)率極低(8.0%)。

4.2 手術(shù)治療

CSOM常會引起嚴(yán)重并發(fā)癥，藥物治療效果差，如遷延不愈甚至危及生命，因此臨床會選擇相應(yīng)的手術(shù)治療，以縮短治療時間。研究報道，單純型CSOM可采用鼓膜成形術(shù)聯(lián)合藥物治療[42]。針對中耳膽脂瘤(2012年前列為膽脂瘤型CSOM)，臨床則選擇開放式乳突切除術(shù)或完壁式乳突切除術(shù)進行治療[43，44]。骨瘍型CSOM的治療也可采用乳突切除術(shù)，臨床需根據(jù)患者的病變范圍及程度選擇合適的手術(shù)方式[45，46]。

為彌補開放式乳突切除術(shù)對聽骨鏈的損傷，常采用人工聽骨植入術(shù)。劉等[47]采用改良人工聽骨植入術(shù)治療47位SOM患者，術(shù)后患者的平均氣導(dǎo)閾值與平均骨導(dǎo)閾值均降低，并發(fā)癥出現(xiàn)概率低。老年患者聽力篩查量表總評分低，說明患者術(shù)后生活質(zhì)量改善。

對于咽鼓管功能障礙的CSOM患者，常采用中耳乳突手術(shù)同期行咽鼓管球囊擴張術(shù)。張等[48]對28位咽鼓管功能障礙的CSOM患者同期行中耳乳突術(shù)和咽鼓管球囊擴張術(shù)，術(shù)后患者聽力改善率高達89%，治療效果顯著。

4.3 中藥治療

為拓展SOM的臨床治療方法，一些研究采用中藥治療SOM，為SOM的治療提供了新思路。石等[49]治療以舌淡脈虛、全身虛寒證為前提的2例SOM，采用《外科全生集》陽和湯加減方醫(yī)治，患者服用后，頭痛、眩暈感改善，痊愈。趙等[50]治療冷熱紊亂、虛實兼夾的SOM，采用《金匱要略》侯氏黑散加減方醫(yī)治。患者服用后，病情好轉(zhuǎn)，膿水清除，瘙癢消減，無明顯不適。中藥治療因限制條件過多，藥方特異性較高，適用范圍局限，故未在臨床推廣使用。

5 展望

對于SOM病原菌的研究，主要基于傳統(tǒng)的分離培養(yǎng)法，但對難培養(yǎng)和不可培養(yǎng)的微生物則不能進行分析。因此，將16S rDNA序列分析與分離培養(yǎng)法相結(jié)合，對SOM患者的耳道分泌物進行病原菌菌群結(jié)構(gòu)、豐度及耐藥性進行分析，通過分析比較，把16S rDNA測序法測得的微生物加入SOM的病原譜中，并根據(jù)較為完整的病原譜調(diào)整培養(yǎng)基條件，可提高臨床的檢出率。此外，也可以結(jié)合現(xiàn)代常用的血清學(xué)試驗法、動物試驗法等技術(shù)，對SOM 病原菌進行全面的分析。

由于臨床上抗生素的廣泛使用，SOM致病菌對常用的抗生素有一定程度的耐藥，臨床治療效果不佳。從各個地區(qū)SOM患者分離的致病菌對抗生素的耐藥性也存在一定的差異，因此需加強臨床對耐藥性的檢測，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果進行相應(yīng)的治療。