亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        結(jié)直腸癌篩查及其進(jìn)展

        2020-04-29 14:25:44許俊鋒盛劍秋
        胃腸病學(xué) 2020年1期
        關(guān)鍵詞:結(jié)腸鏡腺瘤息肉

        許俊鋒 盛劍秋

        中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院1(100853) 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化科2

        結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)起源于結(jié)直腸黏膜上皮,是臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,發(fā)病率在全球惡性腫瘤中居第三位,死亡率居第二位[1]。隨著國(guó)人生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變,我國(guó)CRC發(fā)病率總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì),目前發(fā)病率和患病率分居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位和第一位[2]。據(jù)2018年最新估算數(shù)據(jù),我國(guó)CRC年新發(fā)病例約51.7萬,死亡病例約24.5萬,新發(fā)和死亡病例數(shù)均接近全球同期數(shù)據(jù)的28%,疾病負(fù)擔(dān)沉重[1,3]。因此,降低我國(guó)CRC發(fā)病率和死亡率是刻不容緩的重大臨床問題。

        實(shí)踐證明,CRC篩查不僅可發(fā)現(xiàn)早期CRC及其癌前病變,還可通過內(nèi)鏡下切除結(jié)直腸息肉預(yù)防CRC發(fā)生。近年來,歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家由于長(zhǎng)期對(duì)50歲以上人群進(jìn)行CRC篩查并于結(jié)腸鏡下切除腺瘤,CRC發(fā)病率和死亡率均顯著下降。2017年美國(guó)癌癥報(bào)告指出,近20年CRC發(fā)病率下降約40%,近40年CRC死亡率下降51%,該結(jié)論的反面佐證是同期未普及CRC篩查年輕人群的CRC發(fā)病率以約2%的速率逐年上升[4]。我國(guó)自20世紀(jì)70年代開始重視CRC的篩查,調(diào)查顯示連續(xù)性篩查可降低篩查人群的CRC累積發(fā)病率和死亡率[5]。因此,逐步普及CRC篩查和推廣內(nèi)鏡下早診、早治是提高我國(guó)早期CRC及其癌前病變?cè)\斷率、降低CRC發(fā)病率和死亡率的有效途徑。本文對(duì)CRC篩查及其進(jìn)展作一概述。

        一、篩查模式介紹[2]

        1. 自然人群篩查(natural population screening):也稱無癥狀人群篩查(asymptomatic population screen-ing),是通過標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的篩查,多數(shù)由國(guó)家相關(guān)部門或組織出面,以各種手段促使符合篩查條件的全部人群(社區(qū)或單位)在規(guī)定的較短時(shí)間段內(nèi)參與篩查,需動(dòng)用較多資源。自然人群篩查目的在于在檢出早期CRC的同時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)癌前病變,從而降低人群或地區(qū)的CRC發(fā)病率和死亡率。

        2. 伺機(jī)篩查(opportunistic screening):也稱機(jī)會(huì)性篩查或個(gè)體篩查(individual screening),是一種基于臨床的CRC篩查模式,針對(duì)的是去醫(yī)院門診和(或)社區(qū)醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)以及體檢機(jī)構(gòu)的個(gè)體,無需額外資源支持,可操作性強(qiáng),患者依從性相對(duì)較好。其目的主要在于早期檢出CRC(包括部分癌前病變),從而優(yōu)化治療效果,但無法判斷該篩查模式是否能降低某一人群或地區(qū)的CRC發(fā)病率。

        二、國(guó)、內(nèi)外CRC篩查現(xiàn)狀

        1. 國(guó)外現(xiàn)狀:長(zhǎng)期以來,歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已建立起較為完善的國(guó)家CRC篩查體系。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心2012年報(bào)告指出,2002年到2010年,美國(guó)CRC人群篩查率從54%上升至65%,隨后趨于穩(wěn)定。該報(bào)告還顯示,美國(guó)50~75歲的成人中有65%以上連續(xù)接受CRC篩查,僅27.7%從未接受過篩查[6]。此外,美國(guó)人群結(jié)腸鏡檢查率從2000年的21%上升至2015年的近62%[4];荷蘭等多個(gè)歐洲國(guó)家人群結(jié)腸鏡檢查率高達(dá)50%以上[7]。

        2. 國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀:我國(guó)尚未建立起符合國(guó)情的全國(guó)性CRC篩查體系,僅部分省市或地區(qū)開展了區(qū)域性CRC篩查。2012—2015年開展的一項(xiàng)城市人群CRC篩查項(xiàng)目涵蓋16省22市,共138.16萬例 40~69歲人群參與,其中18.29萬人經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估為CRC高危人群,推薦行結(jié)腸鏡檢查,但最終僅2.56萬人接受結(jié)腸鏡檢查,結(jié)腸鏡檢查參與率僅為14%,依從性較低[8]。上海市浦東新區(qū)的CRC篩查經(jīng)驗(yàn)同樣表明,經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和免疫化學(xué)法糞便隱血試驗(yàn)(fecal immunochemical test, FIT)初篩后,高危人群結(jié)腸鏡檢查依從性僅為23.5%[9],遠(yuǎn)低于歐美水平。

        三、國(guó)、內(nèi)外最新CRC篩查指南和共識(shí)

        1. 國(guó)外指南和共識(shí):2017年,美國(guó)結(jié)直腸癌多學(xué)科工作組更新了CRC篩查建議,列出結(jié)腸鏡等七種篩查技術(shù)并概述其優(yōu)、缺點(diǎn),并首次提出將“提高人群篩查率”作為CRC篩查的主要目標(biāo)之一[10]。鑒于年輕人CRC發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)這一現(xiàn)狀,美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)2018年版CRC篩查指南將一般風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查年齡提前至45歲,并明確建議其篩查終點(diǎn)時(shí)間。同時(shí),不再?gòu)?qiáng)調(diào)各種篩查方式的優(yōu)先等級(jí)排序或多種篩查方式并行,而是由患者根據(jù)自身偏好、支付能力等在可獲得的篩查方式中進(jìn)行選擇,以期提高依從性[11]。

        2. 國(guó)內(nèi)指南和共識(shí):近年來,中國(guó)CRC篩查指南也在不斷更新、完善中。最新的《中國(guó)早期結(jié)直腸癌篩查流程專家共識(shí)意見》指出,CRC篩查的目標(biāo)人群為50~75歲,建議先通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和(或)初篩試驗(yàn)篩選出高危人群,進(jìn)一步接受高質(zhì)量結(jié)腸鏡檢查;非高危人群建議采用多輪非侵入性篩查和定期隨訪策略[2]。

        四、CRC篩查方法

        1. 基于高危因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分問卷:基于高危因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分問卷是一種經(jīng)濟(jì)可行的CRC篩查方法。2014年亞太CRC篩查共識(shí)納入了包括年齡、性別、CRC家族史和吸煙四個(gè)危險(xiǎn)因素的亞太結(jié)直腸篩查(Asia-Pacific colorectal screening, APCS)評(píng)分系統(tǒng)(表1)[12]。該評(píng)分系統(tǒng)結(jié)合FIT檢測(cè)用于亞太地區(qū)12個(gè)城市5 657例40歲以上無癥狀個(gè)體的CRC篩查,能有效區(qū)分CRC高危人群(0~1分:低危;2~3分:中危;4~7分:高危),APCS評(píng)分低危且FIT陰性者可不進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查,從而顯著減少結(jié)腸鏡檢查工作量[13]。我國(guó)學(xué)者在APCS評(píng)分系統(tǒng)基礎(chǔ)上進(jìn)一步的研究提示,基于無癥狀人群年齡、性別、CRC家族史、吸煙、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和自訴糖尿病的評(píng)分系統(tǒng)(表2)有助于預(yù)測(cè)CRC風(fēng)險(xiǎn),且更符合我國(guó)實(shí)際情況,可應(yīng)用該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)我國(guó)不同人群進(jìn)行CRC個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層,根據(jù)評(píng)分合理選擇篩查方案:高?;颊?3~6分)可直接行結(jié)腸鏡檢查,低?;颊?0~2分)則可考慮糞便隱血試驗(yàn)(fecal occult blood test, FOBT)和(或)血清/血漿標(biāo)志物檢測(cè)[14]。

        2. 結(jié)腸鏡檢查:結(jié)腸鏡活檢病理檢查是目前診斷CRC的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)腸鏡檢查不僅可直觀地發(fā)現(xiàn)全結(jié)腸和直腸病變,還可行內(nèi)鏡下息肉切除術(shù),從而有效預(yù)防CRC發(fā)生。然而,結(jié)腸鏡檢查操作復(fù)雜,病變檢出率受多方面因素的影響,主要包括腸道準(zhǔn)備情況、退鏡時(shí)間、操作者對(duì)病變的識(shí)別能力等。因此,結(jié)腸鏡檢查仍有一定的漏診率,主要發(fā)生于近端結(jié)腸,腺瘤漏診率高達(dá)26%,進(jìn)展期腺瘤漏診率為9%[15]。

        表1 APCS評(píng)分系統(tǒng)

        表2 CRC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分

        此外,結(jié)腸鏡檢查屬侵入性檢查,檢查費(fèi)用相對(duì)較高,受檢者依從性差,且存在一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),主要包括術(shù)后出血(0.26%)、穿孔(0.05%)、死亡(2.9/10萬)和麻醉意外[16],目前國(guó)內(nèi)尚無法用于大規(guī)模人群篩查,而主要是用于精篩或高危人群的進(jìn)一步診斷和治療。

        3. FOBT:FOBT是CRC無創(chuàng)篩查最重要的手段,包括化學(xué)法[愈創(chuàng)木脂F(xiàn)OBT (guaiac-based FOBT, gFOBT)]和免疫化學(xué)法(FIT)。

        ①gFOBT:gFOBT具有快速、簡(jiǎn)便、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn),前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其為有效的CRC篩查方法之一,可降低CRC死亡率[17]。然而,gFOBT檢出CRC及其癌前病變的敏感性較低,故無法顯著降低CRC發(fā)病率[18]。此外,其檢測(cè)結(jié)果易受飲食和藥物影響,假陽(yáng)性率和假陰性率相對(duì)較高,目前已不是CRC篩查的首選方法。

        ②FIT:FIT檢查結(jié)果不受食物和藥物影響,更適用于無癥狀人群篩查。目前多個(gè)指南均推薦FIT檢測(cè)時(shí)間間隔為1年。一項(xiàng)納入5萬余例無癥狀成人(50~69歲)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明,每?jī)赡暌淮蜦IT篩查與單次結(jié)腸鏡篩查具有相似的CRC檢出率(0.1%),而且FIT受試者依從性更好(P<0.001)[19]。但FIT的進(jìn)展期腺瘤檢出率較低(P<0.001)[19],在一般風(fēng)險(xiǎn)人群中僅為23.8%[20],在高危人群中亦不足50%[21]。在各類FIT檢測(cè)方法中,目前以定性的膠體金試紙法在我國(guó)CRC篩查中應(yīng)用最為廣泛,然而有研究[22]表明,在大樣本人群CRC篩查中,使用全自動(dòng)定量FIT檢測(cè)儀的定量FIT較定性FIT能檢出更多的進(jìn)展期腫瘤(結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤),檢出率顯著高于膠體金試紙法(0.402%對(duì)0.154%,P<0.01)。全自動(dòng)定量FIT檢測(cè)儀具有自動(dòng)化分析、高通量、判讀客觀、陽(yáng)性界值可靈活調(diào)整等優(yōu)點(diǎn)。近年一項(xiàng)meta分析結(jié)果提示全自動(dòng)定量FIT在無癥狀一般風(fēng)險(xiǎn)人群中檢出CRC的敏感性和特異性分別為86%和91%[23]。

        值得注意的是,在臨床實(shí)踐中,對(duì)于FIT陽(yáng)性患者均建議行結(jié)腸鏡檢查。一項(xiàng)納入70 124例FIT結(jié)果陽(yáng)性后接受結(jié)腸鏡檢查者(50~70歲)的研究[24]以兩項(xiàng)檢查的時(shí)間間隔為暴露因素進(jìn)行分析,結(jié)果提示應(yīng)在FIT結(jié)果陽(yáng)性后9個(gè)月內(nèi)行結(jié)腸鏡檢查,9個(gè)月后CRC和晚期疾病(Ⅲ、Ⅳ期癌)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高,且時(shí)間間隔越長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)越高。

        4. 糞便DNA檢測(cè):糞便DNA檢測(cè)包括單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)方案,也可與FIT聯(lián)合使用,具有無需特殊設(shè)備、無需限制飲食、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn),美國(guó)最新指南推薦其用于無癥狀人群CRC篩查的時(shí)間間隔為每3年1次[11]。Imperiale等[20]納入9 989例無癥狀一般風(fēng)險(xiǎn)受試者的臨床研究發(fā)現(xiàn),糞便多靶點(diǎn)DNA聯(lián)合FIT檢測(cè)(包括KRAS突變、NDRG4甲基化、BMP3甲基化、β-actin和FIT)檢出CRC的敏感性高于單獨(dú)FIT檢測(cè)(92.3%對(duì)73.8%),但特異性略低,聯(lián)合檢測(cè)可檢出更多的進(jìn)展期癌前病變(進(jìn)展期腺瘤和長(zhǎng)徑≥1 cm的無蒂鋸齒狀息肉)。我國(guó)學(xué)者也一直在不斷開發(fā)適合中國(guó)人群CRC篩查的糞便多靶點(diǎn)DNA檢測(cè)試劑盒。一項(xiàng)多中心回顧性臨床研究[25]表明,聯(lián)合檢測(cè)糞便SDC2和SFRP2基因甲基化檢出CRC和進(jìn)展期腺瘤的敏感性分別為97.7%和57.9%,均顯著高于FIT檢測(cè)(69.7%和21.1%,P<0.05),且特異性高達(dá)98.7%,具有良好的應(yīng)用前景。然而,該方法費(fèi)用較高,在我國(guó)推廣應(yīng)用尚需多中心大樣本人群篩查以及多輪篩查的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)支持。

        5. 血漿Septin9基因甲基化(mSEPT9)檢測(cè):mSEPT9是早期CRC的特異性分子標(biāo)志物。國(guó)內(nèi)Jin等[26]的臨床研究納入476例受試者,分析結(jié)果顯示血漿mSEPT9檢出CRC的敏感性和特異性分別為 74.8%和87.4%,均高于FIT檢測(cè)(58.0%和82.4%)。但一項(xiàng)國(guó)際多中心大樣本前瞻性研究[27]表明,在無癥狀一般風(fēng)險(xiǎn)人群(≥50歲)中,mSEPT9對(duì)CRC和進(jìn)展期腺瘤的敏感性分別僅為48.2%和11.2%,不具有成本-效益優(yōu)勢(shì)。目前國(guó)、內(nèi)外指南均不推薦mSEPT9用于人群篩查,只可作為個(gè)體化診斷的選擇和補(bǔ)充。

        五、CRC篩查新技術(shù)

        1. 循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTCs)檢測(cè):CTCs來源于原發(fā)腫瘤細(xì)胞的克隆,存在于CRC發(fā)生的早期階段,在腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[28]。CTCs在外周血中分布極少,不同商品化檢測(cè)平臺(tái)的診斷效能差異較大。一項(xiàng)納入620例受試者的前瞻性臨床研究表明,CellMax仿生平臺(tái)(CMx)檢出CRC癌前病變的敏感性為76.6%,與結(jié)腸鏡篩查效果接近(76%~94%),對(duì)CRC的敏感性則高達(dá)86.9%,優(yōu)于FOBT的62%~79%[29]。但在現(xiàn)階段,CTCs檢測(cè)仍面臨一系列亟待解決的問題,如對(duì)CTCs亞型的認(rèn)識(shí)還不充分、對(duì)CRC診斷效能的評(píng)價(jià)尚缺乏多中心大樣本臨床研究驗(yàn)證等。

        2. 循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)檢測(cè):近年來,由腫瘤細(xì)胞釋放至循環(huán)血液中的ctDNA成為研究熱點(diǎn)之一。Xu等[30]的一項(xiàng)小樣本研究通過ctDNA全基因組測(cè)序構(gòu)建診斷模型,該模型區(qū)分CRC與健康對(duì)照者的敏感性為91.7%,特異性為88.9%,且所有早期CRC均被檢出。最近我國(guó)一項(xiàng)大樣本研究[31]鑒定出了CRC患者相對(duì)于健康人血液的ctDNA甲基化譜,并發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)(cg10673833)在高危人群中檢出CRC及其癌前病變的敏感性為89.7%,特異性為86.8%,ROC曲線下面積(AUC)為0.9。ctDNA檢測(cè)是否具有開發(fā)成為無創(chuàng)篩查CRC標(biāo)志物的潛力,有待深入研究。

        3. 糞便菌群標(biāo)志物檢測(cè):近年來,越來越多的研究證實(shí)腸道菌群與CRC發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切,CRC和進(jìn)展期腺瘤的微生物標(biāo)志物研究已成為焦點(diǎn)課題。Wong等[32]的研究發(fā)現(xiàn),CRC和進(jìn)展期腺瘤患者糞便菌群中的具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum, Fn)豐度顯著增加,F(xiàn)IT與Fn定量檢測(cè)聯(lián)合與單獨(dú)FIT檢測(cè)相比診斷效能顯著提高,檢出CRC的敏感性和特異性分別達(dá)到92.3%和93%,檢出進(jìn)展期腺瘤的敏感性亦有顯著提高(38.6%對(duì)15.5%)。新近一項(xiàng)大樣本研究[33]采用宏基因組學(xué)與代謝組學(xué)相結(jié)合的方法觀察腸道微生物、菌群豐度和代謝產(chǎn)物在CRC進(jìn)展過程中的動(dòng)態(tài)變化,基于物種、KO基因、代謝物數(shù)據(jù)的隨機(jī)森林分類區(qū)分健康者與不同階段CRC(0期或Ⅲ/Ⅳ期)的AUC分別達(dá)到0.78和0.85。該研究為CRC菌群相關(guān)標(biāo)志物的研究提供了新思路。

        糞便菌群標(biāo)志物檢測(cè)用于人群CRC篩查的主要缺點(diǎn)在于價(jià)格昂貴,分析方法復(fù)雜,其確切價(jià)值還需大樣本人群篩查研究進(jìn)一步明確。

        六、遺傳性CRC綜合征人群的篩查

        家族性遺傳性CRC約占CRC總數(shù)的5%~10%,2016年《中國(guó)結(jié)直腸癌預(yù)防共識(shí)意見》為不同類型遺傳性CRC綜合征制訂了明確的隨訪監(jiān)測(cè)方案[34]。結(jié)直腸多發(fā)息肉為遺傳性CRC綜合征臨床常見且較為典型的表現(xiàn),但對(duì)于一部分沒有明確家族史的結(jié)直腸多發(fā)息肉患者,很難通過現(xiàn)有臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。特別是衰減型家族性腺瘤性息肉病(AFAP)、林奇綜合征(LS)和MUTYH基因相關(guān)息肉病(MAP),三者在發(fā)生CRC前的臨床表現(xiàn)均為結(jié)直腸多發(fā)息肉,且息肉總數(shù)少于100枚,僅依靠結(jié)腸鏡以及其他常規(guī)臨床檢查很難進(jìn)行鑒別診斷。美國(guó)指南推薦患者結(jié)直腸腺瘤性息肉數(shù)量多于10枚時(shí),應(yīng)行APC基因和MUTYH基因種系突變檢測(cè)[35]。然而,僅檢測(cè)上述兩個(gè)基因的種系突變只能鑒別出一小部分?jǐn)y帶上述兩個(gè)基因突變的患者,相當(dāng)一部分高危患者將被漏診。

        國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心研究[36]應(yīng)用自主設(shè)計(jì)的二代高通量測(cè)序技術(shù),評(píng)估包含19個(gè)CRC相關(guān)基因外顯子的基因篩查策略對(duì)遺傳性CRC綜合征的診斷效能,研究納入96例結(jié)直腸多發(fā)息肉(>10枚,包括腺瘤和錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉),分析顯示該策略的敏感性和特異性分別為97%和57%;研究結(jié)果提示,當(dāng)患者結(jié)直腸息肉數(shù)量在10~20枚之間且有CRC個(gè)人史或家族史時(shí),或當(dāng)患者結(jié)直腸息肉數(shù)量超過20枚時(shí),應(yīng)屬于遺傳性CRC綜合征高危人群,建議接受相關(guān)基因種系突變檢測(cè),以期提高遺傳性CRC綜合征的早期診斷率,進(jìn)而指導(dǎo)患者及其家系成員的臨床隨訪和監(jiān)測(cè)。

        七、結(jié)語

        綜上所述,CRC的篩查方法多樣,一些新的早期診斷技術(shù)仍在不斷研究、探索中。我國(guó)人口基數(shù)巨大,目前衛(wèi)生資源和人力資源相對(duì)短缺,因此建議集中力量開展CRC伺機(jī)篩查。伺機(jī)篩查應(yīng)以FIT與結(jié)腸鏡檢查的兩步法篩查方案為基礎(chǔ),同時(shí)為提高篩查參與率,應(yīng)結(jié)合各篩查方法的特點(diǎn),充分考慮受檢者個(gè)人意愿,靈活、綜合地選用個(gè)體化篩查方案。對(duì)于遺傳性CRC綜合征高危人群,應(yīng)盡早進(jìn)行相關(guān)基因種系突變檢測(cè)以實(shí)現(xiàn)早期診斷。

        猜你喜歡
        結(jié)腸鏡腺瘤息肉
        結(jié)腸鏡治療前腸道清潔準(zhǔn)備致水中毒一例報(bào)告
        息肉雖小,防病要早
        后腎腺瘤影像及病理對(duì)照分析
        你真的了解子宮內(nèi)膜息肉嗎
        結(jié)腸鏡下治療腸息肉的臨床療效觀察
        175 例結(jié)腸鏡診斷和治療結(jié)腸息肉的臨床分析
        姜兆俊治療甲狀腺腺瘤經(jīng)驗(yàn)
        胸腺瘤放射治療研究進(jìn)展
        ER、PR、Ki-67在絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)
        減輕結(jié)腸鏡操作中腹痛的研究進(jìn)展
        国产av天堂亚洲国产av麻豆| 人妻聚色窝窝人体www一区| 1000部夫妻午夜免费| 亚洲国产A∨无码影院| 日本在线中文字幕一区二区| 日韩一级黄色片一区二区三区| 国产精品毛片一区二区三区| 欧美亚洲精品一区二区| 亚洲AV无码一区二区一二区色戒| 免费观看在线视频播放| 日韩 无码 偷拍 中文字幕| 日本熟妇色xxxxx欧美老妇| 亚洲精品美女久久久久久久 | 国产一区二区三区日韩精品| 水蜜桃精品视频在线观看| 最近2019年好看中文字幕视频| 色爱区综合激情五月综合小说| 亚洲人妻中文字幕在线视频| 国产精品自产拍在线18禁 | 女人被男人爽到呻吟的视频| 99久久国产露脸精品竹菊传媒| 娇柔白嫩呻吟人妻尤物| 精品国产一区二区三区av新片| 刺激一区仑乱| 国产女女做受ⅹxx高潮| 国产一区二区三区国产精品| 国产毛片视频一区二区三区在线 | 无码一区二区三区在线| 在线精品无码一区二区三区| 国产三级c片在线观看| 亚洲国产日韩a在线乱码| 亚洲av成人无码久久精品| 国产传媒在线视频| 综合亚洲二区三区四区在线| 国产产区一二三产区区别在线| 99爱这里只有精品| 亚洲天堂av另类在线播放 | 久久综合九色综合久99| 亚洲欧美成人a∨| 久久爱91精品国产一区| 青青手机在线观看视频|