許俊鋒 盛劍秋

中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院1(100853) 中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化科2

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)起源于結(jié)直腸黏膜上皮，是臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率在全球惡性腫瘤中居第三位，死亡率居第二位[1]。隨著國人生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，我國CRC發(fā)病率總體呈現(xiàn)上升趨勢，目前發(fā)病率和患病率分居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位和第一位[2]。據(jù)2018年最新估算數(shù)據(jù)，我國CRC年新發(fā)病例約51.7萬，死亡病例約24.5萬，新發(fā)和死亡病例數(shù)均接近全球同期數(shù)據(jù)的28%，疾病負(fù)擔(dān)沉重[1,3]。因此，降低我國CRC發(fā)病率和死亡率是刻不容緩的重大臨床問題。

實(shí)踐證明，CRC篩查不僅可發(fā)現(xiàn)早期CRC及其癌前病變，還可通過內(nèi)鏡下切除結(jié)直腸息肉預(yù)防CRC發(fā)生。近年來，歐美等發(fā)達(dá)國家由于長期對50歲以上人群進(jìn)行CRC篩查并于結(jié)腸鏡下切除腺瘤，CRC發(fā)病率和死亡率均顯著下降。2017年美國癌癥報(bào)告指出，近20年CRC發(fā)病率下降約40%，近40年CRC死亡率下降51%，該結(jié)論的反面佐證是同期未普及CRC篩查年輕人群的CRC發(fā)病率以約2%的速率逐年上升[4]。我國自20世紀(jì)70年代開始重視CRC的篩查，調(diào)查顯示連續(xù)性篩查可降低篩查人群的CRC累積發(fā)病率和死亡率[5]。因此，逐步普及CRC篩查和推廣內(nèi)鏡下早診、早治是提高我國早期CRC及其癌前病變診斷率、降低CRC發(fā)病率和死亡率的有效途徑。本文對CRC篩查及其進(jìn)展作一概述。

一、篩查模式介紹[2]

1. 自然人群篩查(natural population screening)：也稱無癥狀人群篩查(asymptomatic population screen-ing)，是通過標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的篩查,多數(shù)由國家相關(guān)部門或組織出面，以各種手段促使符合篩查條件的全部人群(社區(qū)或單位)在規(guī)定的較短時(shí)間段內(nèi)參與篩查，需動(dòng)用較多資源。自然人群篩查目的在于在檢出早期CRC的同時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)癌前病變，從而降低人群或地區(qū)的CRC發(fā)病率和死亡率。

2. 伺機(jī)篩查(opportunistic screening)：也稱機(jī)會性篩查或個(gè)體篩查(individual screening)，是一種基于臨床的CRC篩查模式，針對的是去醫(yī)院門診和(或)社區(qū)醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)以及體檢機(jī)構(gòu)的個(gè)體，無需額外資源支持，可操作性強(qiáng)，患者依從性相對較好。其目的主要在于早期檢出CRC(包括部分癌前病變)，從而優(yōu)化治療效果，但無法判斷該篩查模式是否能降低某一人群或地區(qū)的CRC發(fā)病率。

二、國、內(nèi)外CRC篩查現(xiàn)狀

1. 國外現(xiàn)狀：長期以來，歐美等發(fā)達(dá)國家已建立起較為完善的國家CRC篩查體系。美國疾病預(yù)防控制中心2012年報(bào)告指出，2002年到2010年，美國CRC人群篩查率從54%上升至65%，隨后趨于穩(wěn)定。該報(bào)告還顯示，美國50～75歲的成人中有65%以上連續(xù)接受CRC篩查，僅27.7%從未接受過篩查[6]。此外，美國人群結(jié)腸鏡檢查率從2000年的21%上升至2015年的近62%[4]；荷蘭等多個(gè)歐洲國家人群結(jié)腸鏡檢查率高達(dá)50%以上[7]。

2. 國內(nèi)現(xiàn)狀：我國尚未建立起符合國情的全國性CRC篩查體系，僅部分省市或地區(qū)開展了區(qū)域性CRC篩查。2012—2015年開展的一項(xiàng)城市人群CRC篩查項(xiàng)目涵蓋16省22市，共138.16萬例 40～69歲人群參與，其中18.29萬人經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評分評估為CRC高危人群，推薦行結(jié)腸鏡檢查，但最終僅2.56萬人接受結(jié)腸鏡檢查，結(jié)腸鏡檢查參與率僅為14%，依從性較低[8]。上海市浦東新區(qū)的CRC篩查經(jīng)驗(yàn)同樣表明，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評分和免疫化學(xué)法糞便隱血試驗(yàn)(fecal immunochemical test, FIT)初篩后，高危人群結(jié)腸鏡檢查依從性僅為23.5%[9]，遠(yuǎn)低于歐美水平。

三、國、內(nèi)外最新CRC篩查指南和共識

1. 國外指南和共識：2017年，美國結(jié)直腸癌多學(xué)科工作組更新了CRC篩查建議，列出結(jié)腸鏡等七種篩查技術(shù)并概述其優(yōu)、缺點(diǎn)，并首次提出將“提高人群篩查率”作為CRC篩查的主要目標(biāo)之一[10]。鑒于年輕人CRC發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢這一現(xiàn)狀，美國癌癥協(xié)會2018年版CRC篩查指南將一般風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查年齡提前至45歲，并明確建議其篩查終點(diǎn)時(shí)間。同時(shí)，不再強(qiáng)調(diào)各種篩查方式的優(yōu)先等級排序或多種篩查方式并行，而是由患者根據(jù)自身偏好、支付能力等在可獲得的篩查方式中進(jìn)行選擇，以期提高依從性[11]。

2. 國內(nèi)指南和共識：近年來，中國CRC篩查指南也在不斷更新、完善中。最新的《中國早期結(jié)直腸癌篩查流程專家共識意見》指出，CRC篩查的目標(biāo)人群為50～75歲，建議先通過風(fēng)險(xiǎn)評分和(或)初篩試驗(yàn)篩選出高危人群，進(jìn)一步接受高質(zhì)量結(jié)腸鏡檢查；非高危人群建議采用多輪非侵入性篩查和定期隨訪策略[2]。

四、CRC篩查方法

1. 基于高危因素的風(fēng)險(xiǎn)評分問卷：基于高危因素的風(fēng)險(xiǎn)評分問卷是一種經(jīng)濟(jì)可行的CRC篩查方法。2014年亞太CRC篩查共識納入了包括年齡、性別、CRC家族史和吸煙四個(gè)危險(xiǎn)因素的亞太結(jié)直腸篩查(Asia-Pacific colorectal screening, APCS)評分系統(tǒng)(表1)[12]。該評分系統(tǒng)結(jié)合FIT檢測用于亞太地區(qū)12個(gè)城市5 657例40歲以上無癥狀個(gè)體的CRC篩查，能有效區(qū)分CRC高危人群(0～1分：低危；2～3分：中危；4～7分：高危)，APCS評分低危且FIT陰性者可不進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，從而顯著減少結(jié)腸鏡檢查工作量[13]。我國學(xué)者在APCS評分系統(tǒng)基礎(chǔ)上進(jìn)一步的研究提示，基于無癥狀人群年齡、性別、CRC家族史、吸煙、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和自訴糖尿病的評分系統(tǒng)(表2)有助于預(yù)測CRC風(fēng)險(xiǎn)，且更符合我國實(shí)際情況，可應(yīng)用該評分系統(tǒng)對我國不同人群進(jìn)行CRC個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層，根據(jù)評分合理選擇篩查方案：高?；颊?3～6分)可直接行結(jié)腸鏡檢查，低?；颊?0～2分)則可考慮糞便隱血試驗(yàn)(fecal occult blood test, FOBT)和(或)血清/血漿標(biāo)志物檢測[14]。

2. 結(jié)腸鏡檢查：結(jié)腸鏡活檢病理檢查是目前診斷CRC的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)腸鏡檢查不僅可直觀地發(fā)現(xiàn)全結(jié)腸和直腸病變，還可行內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)，從而有效預(yù)防CRC發(fā)生。然而，結(jié)腸鏡檢查操作復(fù)雜，病變檢出率受多方面因素的影響，主要包括腸道準(zhǔn)備情況、退鏡時(shí)間、操作者對病變的識別能力等。因此，結(jié)腸鏡檢查仍有一定的漏診率，主要發(fā)生于近端結(jié)腸，腺瘤漏診率高達(dá)26%，進(jìn)展期腺瘤漏診率為9%[15]。

表1 APCS評分系統(tǒng)

表2 CRC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分

此外，結(jié)腸鏡檢查屬侵入性檢查，檢查費(fèi)用相對較高，受檢者依從性差，且存在一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，主要包括術(shù)后出血(0.26%)、穿孔(0.05%)、死亡(2.9/10萬)和麻醉意外[16]，目前國內(nèi)尚無法用于大規(guī)模人群篩查，而主要是用于精篩或高危人群的進(jìn)一步診斷和治療。

3. FOBT：FOBT是CRC無創(chuàng)篩查最重要的手段，包括化學(xué)法[愈創(chuàng)木脂F(xiàn)OBT (guaiac-based FOBT, gFOBT)]和免疫化學(xué)法(FIT)。

①gFOBT：gFOBT具有快速、簡便、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)其為有效的CRC篩查方法之一，可降低CRC死亡率[17]。然而，gFOBT檢出CRC及其癌前病變的敏感性較低，故無法顯著降低CRC發(fā)病率[18]。此外，其檢測結(jié)果易受飲食和藥物影響，假陽性率和假陰性率相對較高，目前已不是CRC篩查的首選方法。

②FIT：FIT檢查結(jié)果不受食物和藥物影響，更適用于無癥狀人群篩查。目前多個(gè)指南均推薦FIT檢測時(shí)間間隔為1年。一項(xiàng)納入5萬余例無癥狀成人(50～69歲)的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，每兩年一次FIT篩查與單次結(jié)腸鏡篩查具有相似的CRC檢出率(0.1%)，而且FIT受試者依從性更好(P<0.001)[19]。但FIT的進(jìn)展期腺瘤檢出率較低(P<0.001)[19]，在一般風(fēng)險(xiǎn)人群中僅為23.8%[20]，在高危人群中亦不足50%[21]。在各類FIT檢測方法中，目前以定性的膠體金試紙法在我國CRC篩查中應(yīng)用最為廣泛，然而有研究[22]表明，在大樣本人群CRC篩查中，使用全自動(dòng)定量FIT檢測儀的定量FIT較定性FIT能檢出更多的進(jìn)展期腫瘤(結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤)，檢出率顯著高于膠體金試紙法(0.402%對0.154%,P<0.01)。全自動(dòng)定量FIT檢測儀具有自動(dòng)化分析、高通量、判讀客觀、陽性界值可靈活調(diào)整等優(yōu)點(diǎn)。近年一項(xiàng)meta分析結(jié)果提示全自動(dòng)定量FIT在無癥狀一般風(fēng)險(xiǎn)人群中檢出CRC的敏感性和特異性分別為86%和91%[23]。

值得注意的是，在臨床實(shí)踐中，對于FIT陽性患者均建議行結(jié)腸鏡檢查。一項(xiàng)納入70 124例FIT結(jié)果陽性后接受結(jié)腸鏡檢查者(50～70歲)的研究[24]以兩項(xiàng)檢查的時(shí)間間隔為暴露因素進(jìn)行分析，結(jié)果提示應(yīng)在FIT結(jié)果陽性后9個(gè)月內(nèi)行結(jié)腸鏡檢查，9個(gè)月后CRC和晚期疾病(Ⅲ、Ⅳ期癌)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，且時(shí)間間隔越長、風(fēng)險(xiǎn)越高。

4. 糞便DNA檢測：糞便DNA檢測包括單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)方案，也可與FIT聯(lián)合使用，具有無需特殊設(shè)備、無需限制飲食、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，美國最新指南推薦其用于無癥狀人群CRC篩查的時(shí)間間隔為每3年1次[11]。Imperiale等[20]納入9 989例無癥狀一般風(fēng)險(xiǎn)受試者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，糞便多靶點(diǎn)DNA聯(lián)合FIT檢測(包括KRAS突變、NDRG4甲基化、BMP3甲基化、β-actin和FIT)檢出CRC的敏感性高于單獨(dú)FIT檢測(92.3%對73.8%)，但特異性略低，聯(lián)合檢測可檢出更多的進(jìn)展期癌前病變(進(jìn)展期腺瘤和長徑≥1 cm的無蒂鋸齒狀息肉)。我國學(xué)者也一直在不斷開發(fā)適合中國人群CRC篩查的糞便多靶點(diǎn)DNA檢測試劑盒。一項(xiàng)多中心回顧性臨床研究[25]表明，聯(lián)合檢測糞便SDC2和SFRP2基因甲基化檢出CRC和進(jìn)展期腺瘤的敏感性分別為97.7%和57.9%，均顯著高于FIT檢測(69.7%和21.1%,P<0.05)，且特異性高達(dá)98.7%，具有良好的應(yīng)用前景。然而，該方法費(fèi)用較高，在我國推廣應(yīng)用尚需多中心大樣本人群篩查以及多輪篩查的長期隨訪數(shù)據(jù)支持。

5. 血漿Septin9基因甲基化(mSEPT9)檢測：mSEPT9是早期CRC的特異性分子標(biāo)志物。國內(nèi)Jin等[26]的臨床研究納入476例受試者，分析結(jié)果顯示血漿mSEPT9檢出CRC的敏感性和特異性分別為 74.8%和87.4%，均高于FIT檢測(58.0%和82.4%)。但一項(xiàng)國際多中心大樣本前瞻性研究[27]表明，在無癥狀一般風(fēng)險(xiǎn)人群(≥50歲)中，mSEPT9對CRC和進(jìn)展期腺瘤的敏感性分別僅為48.2%和11.2%，不具有成本-效益優(yōu)勢。目前國、內(nèi)外指南均不推薦mSEPT9用于人群篩查，只可作為個(gè)體化診斷的選擇和補(bǔ)充。

五、CRC篩查新技術(shù)

1. 循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTCs)檢測：CTCs來源于原發(fā)腫瘤細(xì)胞的克隆，存在于CRC發(fā)生的早期階段，在腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[28]。CTCs在外周血中分布極少，不同商品化檢測平臺的診斷效能差異較大。一項(xiàng)納入620例受試者的前瞻性臨床研究表明，CellMax仿生平臺(CMx)檢出CRC癌前病變的敏感性為76.6%，與結(jié)腸鏡篩查效果接近(76%～94%)，對CRC的敏感性則高達(dá)86.9%，優(yōu)于FOBT的62%～79%[29]。但在現(xiàn)階段，CTCs檢測仍面臨一系列亟待解決的問題，如對CTCs亞型的認(rèn)識還不充分、對CRC診斷效能的評價(jià)尚缺乏多中心大樣本臨床研究驗(yàn)證等。

2. 循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)檢測：近年來，由腫瘤細(xì)胞釋放至循環(huán)血液中的ctDNA成為研究熱點(diǎn)之一。Xu等[30]的一項(xiàng)小樣本研究通過ctDNA全基因組測序構(gòu)建診斷模型，該模型區(qū)分CRC與健康對照者的敏感性為91.7%，特異性為88.9%，且所有早期CRC均被檢出。最近我國一項(xiàng)大樣本研究[31]鑒定出了CRC患者相對于健康人血液的ctDNA甲基化譜，并發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)(cg10673833)在高危人群中檢出CRC及其癌前病變的敏感性為89.7%，特異性為86.8%，ROC曲線下面積(AUC)為0.9。ctDNA檢測是否具有開發(fā)成為無創(chuàng)篩查CRC標(biāo)志物的潛力，有待深入研究。

3. 糞便菌群標(biāo)志物檢測：近年來，越來越多的研究證實(shí)腸道菌群與CRC發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，CRC和進(jìn)展期腺瘤的微生物標(biāo)志物研究已成為焦點(diǎn)課題。Wong等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，CRC和進(jìn)展期腺瘤患者糞便菌群中的具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum, Fn)豐度顯著增加，F(xiàn)IT與Fn定量檢測聯(lián)合與單獨(dú)FIT檢測相比診斷效能顯著提高，檢出CRC的敏感性和特異性分別達(dá)到92.3%和93%，檢出進(jìn)展期腺瘤的敏感性亦有顯著提高(38.6%對15.5%)。新近一項(xiàng)大樣本研究[33]采用宏基因組學(xué)與代謝組學(xué)相結(jié)合的方法觀察腸道微生物、菌群豐度和代謝產(chǎn)物在CRC進(jìn)展過程中的動(dòng)態(tài)變化，基于物種、KO基因、代謝物數(shù)據(jù)的隨機(jī)森林分類區(qū)分健康者與不同階段CRC(0期或Ⅲ/Ⅳ期)的AUC分別達(dá)到0.78和0.85。該研究為CRC菌群相關(guān)標(biāo)志物的研究提供了新思路。

糞便菌群標(biāo)志物檢測用于人群CRC篩查的主要缺點(diǎn)在于價(jià)格昂貴，分析方法復(fù)雜，其確切價(jià)值還需大樣本人群篩查研究進(jìn)一步明確。

六、遺傳性CRC綜合征人群的篩查

家族性遺傳性CRC約占CRC總數(shù)的5%～10%，2016年《中國結(jié)直腸癌預(yù)防共識意見》為不同類型遺傳性CRC綜合征制訂了明確的隨訪監(jiān)測方案[34]。結(jié)直腸多發(fā)息肉為遺傳性CRC綜合征臨床常見且較為典型的表現(xiàn)，但對于一部分沒有明確家族史的結(jié)直腸多發(fā)息肉患者，很難通過現(xiàn)有臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。特別是衰減型家族性腺瘤性息肉病(AFAP)、林奇綜合征(LS)和MUTYH基因相關(guān)息肉病(MAP)，三者在發(fā)生CRC前的臨床表現(xiàn)均為結(jié)直腸多發(fā)息肉，且息肉總數(shù)少于100枚，僅依靠結(jié)腸鏡以及其他常規(guī)臨床檢查很難進(jìn)行鑒別診斷。美國指南推薦患者結(jié)直腸腺瘤性息肉數(shù)量多于10枚時(shí)，應(yīng)行APC基因和MUTYH基因種系突變檢測[35]。然而，僅檢測上述兩個(gè)基因的種系突變只能鑒別出一小部分?jǐn)y帶上述兩個(gè)基因突變的患者，相當(dāng)一部分高危患者將被漏診。

國內(nèi)一項(xiàng)單中心研究[36]應(yīng)用自主設(shè)計(jì)的二代高通量測序技術(shù)，評估包含19個(gè)CRC相關(guān)基因外顯子的基因篩查策略對遺傳性CRC綜合征的診斷效能，研究納入96例結(jié)直腸多發(fā)息肉(>10枚，包括腺瘤和錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉)，分析顯示該策略的敏感性和特異性分別為97%和57%；研究結(jié)果提示，當(dāng)患者結(jié)直腸息肉數(shù)量在10～20枚之間且有CRC個(gè)人史或家族史時(shí)，或當(dāng)患者結(jié)直腸息肉數(shù)量超過20枚時(shí)，應(yīng)屬于遺傳性CRC綜合征高危人群，建議接受相關(guān)基因種系突變檢測，以期提高遺傳性CRC綜合征的早期診斷率，進(jìn)而指導(dǎo)患者及其家系成員的臨床隨訪和監(jiān)測。

七、結(jié)語

綜上所述，CRC的篩查方法多樣，一些新的早期診斷技術(shù)仍在不斷研究、探索中。我國人口基數(shù)巨大，目前衛(wèi)生資源和人力資源相對短缺，因此建議集中力量開展CRC伺機(jī)篩查。伺機(jī)篩查應(yīng)以FIT與結(jié)腸鏡檢查的兩步法篩查方案為基礎(chǔ)，同時(shí)為提高篩查參與率，應(yīng)結(jié)合各篩查方法的特點(diǎn)，充分考慮受檢者個(gè)人意愿，靈活、綜合地選用個(gè)體化篩查方案。對于遺傳性CRC綜合征高危人群，應(yīng)盡早進(jìn)行相關(guān)基因種系突變檢測以實(shí)現(xiàn)早期診斷。