許俊鋒 盛劍秋

中國人民解放軍醫(yī)學院1(100853) 中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心消化科2

結直腸癌(colorectal cancer, CRC)起源于結直腸黏膜上皮，是臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率在全球惡性腫瘤中居第三位，死亡率居第二位[1]。隨著國人生活水平的提高和飲食習慣的改變，我國CRC發(fā)病率總體呈現上升趨勢，目前發(fā)病率和患病率分居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位和第一位[2]。據2018年最新估算數據，我國CRC年新發(fā)病例約51.7萬，死亡病例約24.5萬，新發(fā)和死亡病例數均接近全球同期數據的28%，疾病負擔沉重[1,3]。因此，降低我國CRC發(fā)病率和死亡率是刻不容緩的重大臨床問題。

實踐證明，CRC篩查不僅可發(fā)現早期CRC及其癌前病變，還可通過內鏡下切除結直腸息肉預防CRC發(fā)生。近年來，歐美等發(fā)達國家由于長期對50歲以上人群進行CRC篩查并于結腸鏡下切除腺瘤，CRC發(fā)病率和死亡率均顯著下降。2017年美國癌癥報告指出，近20年CRC發(fā)病率下降約40%，近40年CRC死亡率下降51%，該結論的反面佐證是同期未普及CRC篩查年輕人群的CRC發(fā)病率以約2%的速率逐年上升[4]。我國自20世紀70年代開始重視CRC的篩查，調查顯示連續(xù)性篩查可降低篩查人群的CRC累積發(fā)病率和死亡率[5]。因此，逐步普及CRC篩查和推廣內鏡下早診、早治是提高我國早期CRC及其癌前病變診斷率、降低CRC發(fā)病率和死亡率的有效途徑。本文對CRC篩查及其進展作一概述。

一、篩查模式介紹[2]

1. 自然人群篩查(natural population screening)：也稱無癥狀人群篩查(asymptomatic population screen-ing)，是通過標準化方法進行的以人群為基礎的篩查,多數由國家相關部門或組織出面，以各種手段促使符合篩查條件的全部人群(社區(qū)或單位)在規(guī)定的較短時間段內參與篩查，需動用較多資源。自然人群篩查目的在于在檢出早期CRC的同時發(fā)現并干預癌前病變，從而降低人群或地區(qū)的CRC發(fā)病率和死亡率。

2. 伺機篩查(opportunistic screening)：也稱機會性篩查或個體篩查(individual screening)，是一種基于臨床的CRC篩查模式，針對的是去醫(yī)院門診和(或)社區(qū)醫(yī)療保健機構以及體檢機構的個體，無需額外資源支持，可操作性強，患者依從性相對較好。其目的主要在于早期檢出CRC(包括部分癌前病變)，從而優(yōu)化治療效果，但無法判斷該篩查模式是否能降低某一人群或地區(qū)的CRC發(fā)病率。

二、國、內外CRC篩查現狀

1. 國外現狀：長期以來，歐美等發(fā)達國家已建立起較為完善的國家CRC篩查體系。美國疾病預防控制中心2012年報告指出，2002年到2010年，美國CRC人群篩查率從54%上升至65%，隨后趨于穩(wěn)定。該報告還顯示，美國50～75歲的成人中有65%以上連續(xù)接受CRC篩查，僅27.7%從未接受過篩查[6]。此外，美國人群結腸鏡檢查率從2000年的21%上升至2015年的近62%[4]；荷蘭等多個歐洲國家人群結腸鏡檢查率高達50%以上[7]。

2. 國內現狀：我國尚未建立起符合國情的全國性CRC篩查體系，僅部分省市或地區(qū)開展了區(qū)域性CRC篩查。2012—2015年開展的一項城市人群CRC篩查項目涵蓋16省22市，共138.16萬例 40～69歲人群參與，其中18.29萬人經風險評分評估為CRC高危人群，推薦行結腸鏡檢查，但最終僅2.56萬人接受結腸鏡檢查，結腸鏡檢查參與率僅為14%，依從性較低[8]。上海市浦東新區(qū)的CRC篩查經驗同樣表明，經風險評分和免疫化學法糞便隱血試驗(fecal immunochemical test, FIT)初篩后，高危人群結腸鏡檢查依從性僅為23.5%[9]，遠低于歐美水平。

三、國、內外最新CRC篩查指南和共識

1. 國外指南和共識：2017年，美國結直腸癌多學科工作組更新了CRC篩查建議，列出結腸鏡等七種篩查技術并概述其優(yōu)、缺點，并首次提出將“提高人群篩查率”作為CRC篩查的主要目標之一[10]。鑒于年輕人CRC發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢這一現狀，美國癌癥協會2018年版CRC篩查指南將一般風險人群的篩查年齡提前至45歲，并明確建議其篩查終點時間。同時，不再強調各種篩查方式的優(yōu)先等級排序或多種篩查方式并行，而是由患者根據自身偏好、支付能力等在可獲得的篩查方式中進行選擇，以期提高依從性[11]。

2. 國內指南和共識：近年來，中國CRC篩查指南也在不斷更新、完善中。最新的《中國早期結直腸癌篩查流程專家共識意見》指出，CRC篩查的目標人群為50～75歲，建議先通過風險評分和(或)初篩試驗篩選出高危人群，進一步接受高質量結腸鏡檢查；非高危人群建議采用多輪非侵入性篩查和定期隨訪策略[2]。

四、CRC篩查方法

1. 基于高危因素的風險評分問卷：基于高危因素的風險評分問卷是一種經濟可行的CRC篩查方法。2014年亞太CRC篩查共識納入了包括年齡、性別、CRC家族史和吸煙四個危險因素的亞太結直腸篩查(Asia-Pacific colorectal screening, APCS)評分系統(tǒng)(表1)[12]。該評分系統(tǒng)結合FIT檢測用于亞太地區(qū)12個城市5 657例40歲以上無癥狀個體的CRC篩查，能有效區(qū)分CRC高危人群(0～1分：低危；2～3分：中危；4～7分：高危)，APCS評分低危且FIT陰性者可不進行結腸鏡檢查，從而顯著減少結腸鏡檢查工作量[13]。我國學者在APCS評分系統(tǒng)基礎上進一步的研究提示，基于無癥狀人群年齡、性別、CRC家族史、吸煙、體質指數(BMI)和自訴糖尿病的評分系統(tǒng)(表2)有助于預測CRC風險，且更符合我國實際情況，可應用該評分系統(tǒng)對我國不同人群進行CRC個體化風險分層，根據評分合理選擇篩查方案：高危患者(3～6分)可直接行結腸鏡檢查，低?；颊?0～2分)則可考慮糞便隱血試驗(fecal occult blood test, FOBT)和(或)血清/血漿標志物檢測[14]。

2. 結腸鏡檢查：結腸鏡活檢病理檢查是目前診斷CRC的金標準。結腸鏡檢查不僅可直觀地發(fā)現全結腸和直腸病變，還可行內鏡下息肉切除術，從而有效預防CRC發(fā)生。然而，結腸鏡檢查操作復雜，病變檢出率受多方面因素的影響，主要包括腸道準備情況、退鏡時間、操作者對病變的識別能力等。因此，結腸鏡檢查仍有一定的漏診率，主要發(fā)生于近端結腸，腺瘤漏診率高達26%，進展期腺瘤漏診率為9%[15]。

表1 APCS評分系統(tǒng)

表2 CRC風險預測評分

此外，結腸鏡檢查屬侵入性檢查，檢查費用相對較高，受檢者依從性差，且存在一定的并發(fā)癥風險，主要包括術后出血(0.26%)、穿孔(0.05%)、死亡(2.9/10萬)和麻醉意外[16]，目前國內尚無法用于大規(guī)模人群篩查，而主要是用于精篩或高危人群的進一步診斷和治療。

3. FOBT：FOBT是CRC無創(chuàng)篩查最重要的手段，包括化學法[愈創(chuàng)木脂FOBT (guaiac-based FOBT, gFOBT)]和免疫化學法(FIT)。

①gFOBT：gFOBT具有快速、簡便、無創(chuàng)等優(yōu)點，前瞻性隨機對照試驗證實其為有效的CRC篩查方法之一，可降低CRC死亡率[17]。然而，gFOBT檢出CRC及其癌前病變的敏感性較低，故無法顯著降低CRC發(fā)病率[18]。此外，其檢測結果易受飲食和藥物影響，假陽性率和假陰性率相對較高，目前已不是CRC篩查的首選方法。

②FIT：FIT檢查結果不受食物和藥物影響，更適用于無癥狀人群篩查。目前多個指南均推薦FIT檢測時間間隔為1年。一項納入5萬余例無癥狀成人(50～69歲)的隨機對照試驗結果表明，每兩年一次FIT篩查與單次結腸鏡篩查具有相似的CRC檢出率(0.1%)，而且FIT受試者依從性更好(P<0.001)[19]。但FIT的進展期腺瘤檢出率較低(P<0.001)[19]，在一般風險人群中僅為23.8%[20]，在高危人群中亦不足50%[21]。在各類FIT檢測方法中，目前以定性的膠體金試紙法在我國CRC篩查中應用最為廣泛，然而有研究[22]表明，在大樣本人群CRC篩查中，使用全自動定量FIT檢測儀的定量FIT較定性FIT能檢出更多的進展期腫瘤(結直腸癌和進展期腺瘤)，檢出率顯著高于膠體金試紙法(0.402%對0.154%,P<0.01)。全自動定量FIT檢測儀具有自動化分析、高通量、判讀客觀、陽性界值可靈活調整等優(yōu)點。近年一項meta分析結果提示全自動定量FIT在無癥狀一般風險人群中檢出CRC的敏感性和特異性分別為86%和91%[23]。

值得注意的是，在臨床實踐中，對于FIT陽性患者均建議行結腸鏡檢查。一項納入70 124例FIT結果陽性后接受結腸鏡檢查者(50～70歲)的研究[24]以兩項檢查的時間間隔為暴露因素進行分析，結果提示應在FIT結果陽性后9個月內行結腸鏡檢查，9個月后CRC和晚期疾病(Ⅲ、Ⅳ期癌)風險顯著增高，且時間間隔越長、風險越高。

4. 糞便DNA檢測：糞便DNA檢測包括單靶點和多靶點方案，也可與FIT聯合使用，具有無需特殊設備、無需限制飲食、無創(chuàng)等優(yōu)點，美國最新指南推薦其用于無癥狀人群CRC篩查的時間間隔為每3年1次[11]。Imperiale等[20]納入9 989例無癥狀一般風險受試者的臨床研究發(fā)現，糞便多靶點DNA聯合FIT檢測(包括KRAS突變、NDRG4甲基化、BMP3甲基化、β-actin和FIT)檢出CRC的敏感性高于單獨FIT檢測(92.3%對73.8%)，但特異性略低，聯合檢測可檢出更多的進展期癌前病變(進展期腺瘤和長徑≥1 cm的無蒂鋸齒狀息肉)。我國學者也一直在不斷開發(fā)適合中國人群CRC篩查的糞便多靶點DNA檢測試劑盒。一項多中心回顧性臨床研究[25]表明，聯合檢測糞便SDC2和SFRP2基因甲基化檢出CRC和進展期腺瘤的敏感性分別為97.7%和57.9%，均顯著高于FIT檢測(69.7%和21.1%,P<0.05)，且特異性高達98.7%，具有良好的應用前景。然而，該方法費用較高，在我國推廣應用尚需多中心大樣本人群篩查以及多輪篩查的長期隨訪數據支持。

5. 血漿Septin9基因甲基化(mSEPT9)檢測：mSEPT9是早期CRC的特異性分子標志物。國內Jin等[26]的臨床研究納入476例受試者，分析結果顯示血漿mSEPT9檢出CRC的敏感性和特異性分別為 74.8%和87.4%，均高于FIT檢測(58.0%和82.4%)。但一項國際多中心大樣本前瞻性研究[27]表明，在無癥狀一般風險人群(≥50歲)中，mSEPT9對CRC和進展期腺瘤的敏感性分別僅為48.2%和11.2%，不具有成本-效益優(yōu)勢。目前國、內外指南均不推薦mSEPT9用于人群篩查，只可作為個體化診斷的選擇和補充。

五、CRC篩查新技術

1. 循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)檢測：CTCs來源于原發(fā)腫瘤細胞的克隆，存在于CRC發(fā)生的早期階段，在腫瘤發(fā)展、轉移過程中發(fā)揮重要作用[28]。CTCs在外周血中分布極少，不同商品化檢測平臺的診斷效能差異較大。一項納入620例受試者的前瞻性臨床研究表明，CellMax仿生平臺(CMx)檢出CRC癌前病變的敏感性為76.6%，與結腸鏡篩查效果接近(76%～94%)，對CRC的敏感性則高達86.9%，優(yōu)于FOBT的62%～79%[29]。但在現階段，CTCs檢測仍面臨一系列亟待解決的問題，如對CTCs亞型的認識還不充分、對CRC診斷效能的評價尚缺乏多中心大樣本臨床研究驗證等。

2. 循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)檢測：近年來，由腫瘤細胞釋放至循環(huán)血液中的ctDNA成為研究熱點之一。Xu等[30]的一項小樣本研究通過ctDNA全基因組測序構建診斷模型，該模型區(qū)分CRC與健康對照者的敏感性為91.7%，特異性為88.9%，且所有早期CRC均被檢出。最近我國一項大樣本研究[31]鑒定出了CRC患者相對于健康人血液的ctDNA甲基化譜，并發(fā)現其中一個關鍵位點(cg10673833)在高危人群中檢出CRC及其癌前病變的敏感性為89.7%，特異性為86.8%，ROC曲線下面積(AUC)為0.9。ctDNA檢測是否具有開發(fā)成為無創(chuàng)篩查CRC標志物的潛力，有待深入研究。

3. 糞便菌群標志物檢測：近年來，越來越多的研究證實腸道菌群與CRC發(fā)生、發(fā)展關系密切，CRC和進展期腺瘤的微生物標志物研究已成為焦點課題。Wong等[32]的研究發(fā)現，CRC和進展期腺瘤患者糞便菌群中的具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum, Fn)豐度顯著增加，FIT與Fn定量檢測聯合與單獨FIT檢測相比診斷效能顯著提高，檢出CRC的敏感性和特異性分別達到92.3%和93%，檢出進展期腺瘤的敏感性亦有顯著提高(38.6%對15.5%)。新近一項大樣本研究[33]采用宏基因組學與代謝組學相結合的方法觀察腸道微生物、菌群豐度和代謝產物在CRC進展過程中的動態(tài)變化，基于物種、KO基因、代謝物數據的隨機森林分類區(qū)分健康者與不同階段CRC(0期或Ⅲ/Ⅳ期)的AUC分別達到0.78和0.85。該研究為CRC菌群相關標志物的研究提供了新思路。

糞便菌群標志物檢測用于人群CRC篩查的主要缺點在于價格昂貴，分析方法復雜，其確切價值還需大樣本人群篩查研究進一步明確。

六、遺傳性CRC綜合征人群的篩查

家族性遺傳性CRC約占CRC總數的5%～10%，2016年《中國結直腸癌預防共識意見》為不同類型遺傳性CRC綜合征制訂了明確的隨訪監(jiān)測方案[34]。結直腸多發(fā)息肉為遺傳性CRC綜合征臨床常見且較為典型的表現，但對于一部分沒有明確家族史的結直腸多發(fā)息肉患者，很難通過現有臨床標準進行診斷。特別是衰減型家族性腺瘤性息肉病(AFAP)、林奇綜合征(LS)和MUTYH基因相關息肉病(MAP)，三者在發(fā)生CRC前的臨床表現均為結直腸多發(fā)息肉，且息肉總數少于100枚，僅依靠結腸鏡以及其他常規(guī)臨床檢查很難進行鑒別診斷。美國指南推薦患者結直腸腺瘤性息肉數量多于10枚時，應行APC基因和MUTYH基因種系突變檢測[35]。然而，僅檢測上述兩個基因的種系突變只能鑒別出一小部分攜帶上述兩個基因突變的患者，相當一部分高危患者將被漏診。

國內一項單中心研究[36]應用自主設計的二代高通量測序技術，評估包含19個CRC相關基因外顯子的基因篩查策略對遺傳性CRC綜合征的診斷效能，研究納入96例結直腸多發(fā)息肉(>10枚，包括腺瘤和錯構瘤性息肉)，分析顯示該策略的敏感性和特異性分別為97%和57%；研究結果提示，當患者結直腸息肉數量在10～20枚之間且有CRC個人史或家族史時，或當患者結直腸息肉數量超過20枚時，應屬于遺傳性CRC綜合征高危人群，建議接受相關基因種系突變檢測，以期提高遺傳性CRC綜合征的早期診斷率，進而指導患者及其家系成員的臨床隨訪和監(jiān)測。

七、結語

綜上所述，CRC的篩查方法多樣，一些新的早期診斷技術仍在不斷研究、探索中。我國人口基數巨大，目前衛(wèi)生資源和人力資源相對短缺，因此建議集中力量開展CRC伺機篩查。伺機篩查應以FIT與結腸鏡檢查的兩步法篩查方案為基礎，同時為提高篩查參與率，應結合各篩查方法的特點，充分考慮受檢者個人意愿，靈活、綜合地選用個體化篩查方案。對于遺傳性CRC綜合征高危人群，應盡早進行相關基因種系突變檢測以實現早期診斷。