胡 鴻，廖運(yùn)國(guó)，魏 欣，唐梓瑜，鄧 丹，蒲嘉騏，鐘立明

原發(fā)性肝癌(PLC)是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。有數(shù)據(jù)顯示PLC死亡率居惡性腫瘤的第二位，其發(fā)病率居全世界腫瘤發(fā)病率的第四或第五位[1]。PLC早期發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，在確診患者中僅有20%～30%可手術(shù)切除[2]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是晚期PLC首選的治療方法，但近年來(lái)研究顯示TACE存在栓塞不徹底和側(cè)支循環(huán)形成等問(wèn)題[3]，單純TACE治療復(fù)發(fā)率較高。因此，TACE聯(lián)合其他治療方法逐漸被臨床重視。125I粒子植入和三維適形放射治療(three-dimensional suitable radiotherapy，3DCRT)是目前臨床治療晚期PLC患者的重要方法[4，5]。近年來(lái)，本院將兩種方法分別聯(lián)合TACE用于治療晚期PLC患者，取得了一定的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2018年3月我院診治的不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌(HCC)患者92例，男57例，女35例；年齡43～62歲，平均年齡為(51.84±9.07)歲。體質(zhì)指數(shù)為17～23 kg/m2，平均為(20.75±2.36)kg/m2。診斷參照《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專(zhuān)家共識(shí)》，經(jīng)CT引導(dǎo)下肝穿刺病理學(xué)檢查診斷為HCC。肝功能Child-Pugh A級(jí)13例,B級(jí)60例，C級(jí)19例[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 合并有其他原發(fā)性惡性腫瘤者；(2) 既往有精神病史者；(3) 對(duì)治療藥物過(guò)敏者；(4) 既往有肝臟外科手術(shù)史者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組46例，兩組性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤分期和肝功能分級(jí)等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方案 觀(guān)察組先接受TACE治療：采用改良的Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，置入血管鞘，依次插管至主動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈干和腸系膜上動(dòng)脈，造影，明確腫瘤血供。然后，用微導(dǎo)管超選擇插管至靶血管。根據(jù)患者年齡、一般情況、腫瘤病灶大小、肝功能狀態(tài)和腫瘤血供等確定化療栓塞藥物劑量，應(yīng)用氟尿嘧啶和吡柔比星，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢灌注，栓塞劑為CallSpheres栓塞微球，在透視監(jiān)視下經(jīng)微導(dǎo)管緩慢注入栓塞，以腫瘤血管不見(jiàn)確切的顯影為栓塞終點(diǎn)。拔管，局部壓迫止血。在TACE治療后2～3 w，行125I粒子置入治療：采用放射性粒子植入計(jì)劃系統(tǒng)勾畫(huà)治療靶區(qū)(腫瘤原發(fā)灶及其肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶)，設(shè)置125I粒子穿刺針路徑，按照100%處方劑量覆蓋95%計(jì)劃靶區(qū)的原則[7]，確定放置粒子的數(shù)量和劑量。根據(jù)植入計(jì)劃，用離子槍將125I粒子植入病灶內(nèi)。在植入完成后，行CT掃描復(fù)查驗(yàn)證；對(duì)照組接受3DCRT聯(lián)合TACE治療，即在TACE治療后2～3 w，再行3DCRT治療，具體方法：采用三維適形治療計(jì)劃系統(tǒng)勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)和臨床靶區(qū)，計(jì)算放射劑量，取4～6個(gè)適形照射野等中心聚焦照射靶區(qū)，總劑量為30～48 Gy，分10～12次照射，隔日1次照射。

1.3 療效評(píng)價(jià) 在治療結(jié)束后接受隨訪(fǎng)，每周電話(huà)聯(lián)系1次，詢(xún)問(wèn)患者病情，在隨訪(fǎng)4 w后，參照實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)評(píng)價(jià)療效[8]：完全緩解(complete response，CR):腫瘤病灶消失并持續(xù)4 w以上；部分緩解(partial response，PR)：腫瘤最大直徑縮小一半以上，并持續(xù)4 w以上；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤最大直徑縮小不足50%，但增大不超過(guò)25%，且持續(xù)4 w以上；疾病惡化(progression disease，PD)：腫瘤最大直徑增大超過(guò)25%。以(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%為疾病控制率。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用3.0版記錄不良反應(yīng)[9]，Ⅰ級(jí)：不良反應(yīng)輕微，無(wú)需特殊干預(yù)；Ⅱ級(jí)：有臨床癥狀，不影響正常生活和活動(dòng)；Ⅲ級(jí)：不良反應(yīng)嚴(yán)重，需積極干預(yù)；Ⅳ級(jí)：不良反應(yīng)嚴(yán)重，危及生命。不良反應(yīng)包括白細(xì)胞降低、貧血、血小板降低、胃腸道反應(yīng)和放射性肝損傷。放射性肝損傷標(biāo)準(zhǔn)[10]：在放療結(jié)束后4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)：(1)肝臟腫大，不伴黃疸；(2)血清堿性磷酸酶超過(guò)正常值上限2倍；(3)總膽紅素超過(guò)正常值上限3倍；(4)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過(guò)正常值上限5倍。滿(mǎn)足1～4項(xiàng)中任一項(xiàng)者，即作出診斷。

1.5 血清指標(biāo)檢測(cè) 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清AFP(采用克曼庫(kù)爾特UniCel Dxl 800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)；采用ELISA法檢測(cè)血清甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)和高爾基體蛋白73(GP73，上海研謹(jǐn)生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 兩組近期疾病控制率無(wú)顯著性差異(P>0.05，表1)。在治療結(jié)束后隨訪(fǎng)1年，無(wú)失訪(fǎng)病例，觀(guān)察組生存24例(52.2%)，對(duì)照組生存20例(43.5%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.697，P=0.404)。

表1 兩組療效[n(%)] 比較

例數(shù)CRPRSDPD疾病控制觀(guān)察組460(0.0)15(32.6)13(28.3)18(39.1)28(60.9)對(duì)照組460(0.0)12(26.1)14(30.4)20(43.5)26(56.5)

2.2 兩組血清指標(biāo)變化的比較 治療前和治療后1月，兩組血清AFP、AFP-L3和GP73水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組血清指標(biāo) 比較

2.3 兩組放化療不良反應(yīng)比較 在治療期間，兩組白細(xì)胞降低、貧血、血小板降低和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀(guān)察組放射性肝損傷嚴(yán)重程度較對(duì)照組顯著減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組放化療不良反應(yīng)比較

3 討論

PLC惡性程度高、愈后差。TACE是治療晚期肝癌患者最主要的一種手段。TACE將高濃度的化療藥物注入腫瘤病灶內(nèi)，再通過(guò)栓塞劑對(duì)腫瘤供血血管進(jìn)行栓塞，使腫瘤在缺血缺氧的雙重作用下失活，同時(shí)達(dá)到毒性滅活腫瘤細(xì)胞的作用，發(fā)揮抗腫瘤效果。該方法可明顯提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期，已得到業(yè)界的認(rèn)可[11]。但隨著TACE臨床應(yīng)用的推廣，有報(bào)道顯示部分患者在TACE術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高，且對(duì)栓塞化療藥物可逐漸發(fā)生耐藥現(xiàn)象，影響治療效果[12]。因此，臨床逐漸將TACE與其它治療手段聯(lián)合，以提高療效，而聯(lián)合治療也成為晚期肝癌患者的主要治療原則。

3DCRT采用立體定向等關(guān)鍵技術(shù)，利用共面和非共面多弧照射，使放射高劑量區(qū)的空間分布和腫瘤形態(tài)保持一致，從而有效控制病灶[13]，提高治療效果。但近年來(lái)已有關(guān)于3DCRT治療導(dǎo)致放射性損傷的多項(xiàng)報(bào)道。放射治療使受照射部位癌細(xì)胞壞死，但副作用的出現(xiàn)可能影響了患者預(yù)后[14，15]。125I粒子植入則是通過(guò)植入微型放射源125I粒子，持續(xù)發(fā)射γ射線(xiàn)，進(jìn)而破壞腫瘤組織，使DNA雙鏈發(fā)生斷裂，從而使腫瘤細(xì)胞失去增殖能力。γ射線(xiàn)對(duì)腫瘤DNA分子鏈不僅有直接的損傷作用，還可通過(guò)電離機(jī)體內(nèi)水分子，產(chǎn)生自由基，與生物大分子相互作用，使得腫瘤組織細(xì)胞發(fā)生損傷[16，17]。既往也有相關(guān)報(bào)道顯示125I粒子植入用于治療PLC患者的報(bào)道。在一項(xiàng)植入125I粒子聯(lián)合TACE治療晚期PLC患者76例的研究中，腫瘤控制率為63.2%，與本研究結(jié)果相近[18]。本研究還顯示觀(guān)察組疾病控制率和1 a生存率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種方案近期療效相近，但125I粒子植入后粒子放射活度較小，腫瘤周?chē)＝M織受到的照射劑量較小，從而減輕了對(duì)周?chē)＝M織的傷害[19]。本研究結(jié)果也顯示觀(guān)察組患者放射性損傷嚴(yán)重程度較對(duì)照組減輕，可能與此有關(guān)。

AFP和AFP-L3是目前臨床常用的PLC腫瘤標(biāo)記物。本研究結(jié)果顯示治療后兩組血清

AFP和AFP-L3較治療前均顯著降低，而治療后兩組間無(wú)顯著性差異，提示AFP和AFP-L3有助于評(píng)估抗腫瘤的治療效果，但血清AFP和AFP-L3水平不能反映兩種治療方案療效的差異。GP73是高爾基體內(nèi)的跨膜蛋白，GP73主要由膽管上皮細(xì)胞分泌，健康機(jī)體肝細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá)。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變后，血清GP73水平異常升高，是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的PLC腫瘤標(biāo)記物。GP73異常升高多提示肝臟儲(chǔ)備功能降低，肝細(xì)胞損傷和肝纖維化程度加重，GP73水平與肝臟功能和抗腫瘤效果具有良好的一致性[20]。本研究結(jié)果顯示治療后觀(guān)察組血清GP73水平顯著低于對(duì)照組,提示TACE聯(lián)合125I粒子植入較對(duì)照組對(duì)肝臟的損傷小，監(jiān)測(cè)血清GP73水平將有助于評(píng)估晚期PLC患者的治療效果，而降低血清GP73水平也可能是125I粒子植入發(fā)揮抗腫瘤作用，降低腫瘤復(fù)發(fā)率的原因之一，但其具體機(jī)制仍有待研究。

綜上所述，125I粒子植入聯(lián)合TACE治療HCC患者的近期療效與3DCRT聯(lián)合TACE治療方案效果相近，但瘤體內(nèi)125I粒子植入的放射性損傷可能更小，更有利于保護(hù)肝功能。