王 瑋，杜曉菲，路運健

流行病學(xué)研究顯示，世界范圍內(nèi)原發(fā)性肝癌(PLC)發(fā)病率居于惡性腫瘤的第5位，目前我國每年因PLC死亡患者人數(shù)約占全球總死亡人數(shù)的50%～55%[1]。PLC患者早期癥狀多較為隱匿，約60%～80%患者初次診斷時已喪失手術(shù)治療的機會[2]。經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(TACE)手術(shù)以其操作簡便、微創(chuàng)、總體療效好、可重復(fù)治療和術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢越來越受到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，目前已成為外科手術(shù)無法切除的PLC患者的首選治療手段之一，但單獨行TACE 治療PLC患者仍然存在腫瘤壞死率低、復(fù)發(fā)率高和遠(yuǎn)期生存時間短等問題，無法滿足臨床治療的需要[3，4]。多項臨床報道提示[5，6]，對于腫瘤直徑<5 cm的PLC患者采用消融術(shù)治療的療效與外科手術(shù)相當(dāng)。國內(nèi)外學(xué)者探索了采用TACE 聯(lián)合微波消融(MWA)方案治療巨塊型PLC患者，取得了令人滿意的效果。近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞數(shù)與淋巴細(xì)胞數(shù)比率(NLR)在癌癥患者治療過程中的動態(tài)變化可反映機體炎癥活動和免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)，可能是預(yù)測臨床預(yù)后的潛在指標(biāo)[7]。本文回顧性分析了我院采用TACE聯(lián)合MWA治療的巨塊型PLC患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)前NLR水平分為NLR≥2.37組47例和NLR<2.37組40例，比較了兩組術(shù)后的預(yù)后情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007年1月～2013年10月我科收治的巨塊型PLC患者87例，經(jīng)血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查證實為肝細(xì)胞癌(HCC)，肝功能Child-Pugh A 級或B 級，腫瘤數(shù)量≤3個，腫瘤直徑>5 cm，入組前均未接受過其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計生存期<3個月；②肝外轉(zhuǎn)移或腫瘤累及門靜脈主干；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；⑤血液系統(tǒng)疾??；⑥心腦腎功能障礙；⑦嚴(yán)重的感染。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對入選患者，術(shù)前均行血常規(guī)、血生化、AFP、凝血功能指標(biāo)、超聲、CT和MRI等檢查，確認(rèn)無黃疸、腹水、肝性腦病或肝外轉(zhuǎn)移。術(shù)前1周，根據(jù)血常規(guī)指標(biāo)計算NLR。TACE 聯(lián)合MWA治療方法：常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉，采用Seldinger法由右側(cè)股動脈穿刺置管(4FRH)，超選擇性插入肝動脈。再行DSA 造影，確認(rèn)腫瘤供血動脈。將微導(dǎo)管(2.7 F)置入腫瘤供血動脈，將碘化油15～20 ml和表柔比星40 mg等制備成乳化劑，注入栓塞。同時，參考腫瘤血供情況，確定是否采用明膠海綿行血管栓塞，栓塞至腫瘤血管基本消失或接近基本消失。拔除導(dǎo)管后，對穿刺點壓迫止血，用壓力繃帶包扎，術(shù)后返回病房，給予抗生素預(yù)防感染、止血、護肝等常規(guī)對癥支持治療，心電監(jiān)護>6 h；在TACE術(shù)后2周內(nèi)，完成MWA治療，術(shù)前禁飲禁食>8 h。根據(jù)肝內(nèi)病灶位置，在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮微波消融術(shù)，使用南京福中醫(yī)療公司生產(chǎn)的METI-IVB 微波治療儀，微波頻率為(2450±50) MHz，輸出功率 為0～100 w，微波消融針長度為15 cm，直徑為14 G，內(nèi)置水冷循環(huán)套管。治療時，注意避開肝內(nèi)主要動脈和膽管，將電極插入腫瘤部位，待消融針沿腫瘤長徑插入至底部后進行消融。在消融腫瘤結(jié)束后，行肝臟 CT檢查，確認(rèn)消融范圍、有無出血、壞死等。術(shù)后隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) 一般資料指標(biāo)包括性別、年齡、腫瘤直徑、Child-Pugh分級、白蛋白和AFP水平，使用羅氏Cobas C3000型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；常規(guī)行血常規(guī)檢查，獲得中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)，計算NLR；療效評價：前三個月每月復(fù)查增強CT，觀察腫瘤病灶有無強化、壞死及碘油沉積情況，術(shù)后1個月復(fù)查AFP 水平；每3個月隨訪一次，記錄患者死亡時間和死亡原因，計算1 a、2 a、3 a生存率；記錄并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能損傷、腹痛、發(fā)熱和嘔吐等。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組生存率比較 在治療后，低NLR組1 a、2 a和3 a生存率分別為92.5%(37/40)、62.5%(25/40)和20.0%(8/40)，均顯著高于高NLR組的55.3%(26/47)、31.9%(15/47)和8.5%(4/47，P<0.05)；高NLR組和低NLR組患者中位生存時間分別為13(11～17)個月和28(23～33)個月(P<0.05，圖1)。

圖1 兩組生存曲線比較

2.3 并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況 在全部患者中，僅2例(2.3%)在TACE 術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，出現(xiàn)黃疸、腹腔積液，經(jīng)護肝、支持治療后緩解。術(shù)后不良反應(yīng)包括腹痛10例，發(fā)熱18例，嘔吐10例，經(jīng)對癥處理后均在1～7 d內(nèi)消退。

3 討論

對于早期PLC患者行根治性手術(shù)切除是目前臨床治療的首選方案，但大量臨床報道顯示，僅有不足40%的原發(fā)性肝癌患者確診后可獲得手術(shù)切除機會。同時，全身化療對于PLC患者總體效果欠佳，難以有效延長生存時間[8-9]。近年來，多個臨床診療指南推薦TACE術(shù)作為無法行手術(shù)根治切除的PLC患者的一線選擇[10]。已有研究提示[11]，PLC腫瘤組織血供中90%來自肝動脈，因血供豐富，故TACE術(shù)超選擇將藥物注入腫瘤供血血管，可獲得令人滿意的療效，且對于正常肝臟組織損傷較小。但PLC腫瘤組織差異性和復(fù)雜性較大，TACE術(shù)后殘留腫瘤組織因局部缺氧引起血管內(nèi)皮生長因子過度表達，誘發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)，并可激活HBV復(fù)制，嚴(yán)重影響總體療效的改善[12]。故TACE聯(lián)合其他治療方案的重要性逐漸受到人們的關(guān)注。已有研究顯示[13]，單純TACE術(shù)后腫瘤壞死率往往不足35%，且隨腫瘤組織增大壞死率顯著降低。MWA已被證實可有效提高腫瘤局部和外周血免疫細(xì)胞抗腫瘤活性，清除腫瘤微病灶，從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[14]。MWA還能夠殺傷TACE術(shù)后殘留的腫瘤組織，壞死后的腫瘤組織進一步刺激機體產(chǎn)生多種抗體，提高機體免疫力，抑制腫瘤生長增殖，故TACE 聯(lián)合MWA可獲得更佳的臨床治療效果[15]。

NLR升高反映機體中性粒細(xì)胞計數(shù)增多或淋巴細(xì)胞計數(shù)減少，這一指標(biāo)與炎性水平和機體免疫應(yīng)答狀態(tài)具有相關(guān)性[16]。對于NLR的作用，臨床仍未完全闡明，部分學(xué)者報道提示[17]，在腫瘤壞死組織和腫瘤周圍區(qū)域增生相對活躍組織中觀察到中性粒細(xì)胞浸潤增多，間接表明中性粒細(xì)胞具有促進和抑制腫瘤生長雙重作用。NLR水平升高患者中性粒細(xì)胞反應(yīng)增強，且外周中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著提高， 可刺激IL-8、 血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等細(xì)胞因子合成和分泌，加快腫瘤血管新生和腫瘤組織生長[18]。淋巴細(xì)胞亦參與到機體免疫應(yīng)答反應(yīng)，通過釋放多種細(xì)胞因子和介導(dǎo)細(xì)胞毒反應(yīng)，能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用，而腫瘤分泌相關(guān)介質(zhì)能夠?qū)е铝馨图?xì)胞水平降低，拮抗淋巴細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)，最終引起腫瘤復(fù)發(fā)[19，20]。

術(shù)前NLR>2.81可作為PLC患者手術(shù)切除后生存時間的預(yù)測因子，即術(shù)前NLR<2.81患者遠(yuǎn)期生存率更高、臨床預(yù)后更好[21]。但本研究PLC患者大部分無法行手術(shù)切除，且身體機能下降更為明顯，故參考相關(guān)報道將NLR降為2.37。本研究高和低NLR患者一般資料比較，無顯著性差異(P>0.05)，提示兩組具有可比性。治療后，低NLR組1 a、2 a和3 a生存率分別為92.5%(37/40)、62.5%(25/40)和20.0%(8/40)，均顯著高于高NLR組的55.3%(26/47)、31.9%(15/47)和8.5%(4/47，P<0.05)；高NLR組和低NLR組患者中位生存時間分別為13(11～17)個月和28(23～33)個月，差異顯著(P<0.05)，證實術(shù)前NLR值≥2.37的巨塊型PLC患者生存時間更短，臨床預(yù)后更差。以往觀點認(rèn)為AFP 水平可用于HCC患者治療效果的評估，同時其檢測方法簡單、方便和成熟，目前已在臨床獲得廣泛的應(yīng)用[22]，但對于早期預(yù)測PLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面AFP準(zhǔn)確性較低，存在較高假陽性和假陰性，同時部分AFP不升高患者無法用于預(yù)后的預(yù)測[23，24]。采用NLR水平評估可有效解決這個不足，NLR水平能夠準(zhǔn)確反映機體炎性反應(yīng)程度喝機體免疫應(yīng)答狀態(tài)，同時其檢測和計算亦較為方便，能夠隨時進行重復(fù)監(jiān)測，進而指導(dǎo)臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案，以改善患者的臨床預(yù)后[25]。