胡 星，孟繁坤，韓 晶，張旭輝

肝硬化是一種由多種病因引起的慢性進(jìn)行性肝臟疾病?；颊唛L期處于高動力循環(huán)狀態(tài)，典型特征為心肌收縮力下降、心輸出量增高和全身血管阻力指數(shù)減低，這種異常狀態(tài)被界定為“肝硬化性心肌病”(cirrhotic cardiomyopathy, CCM)，是肝硬化患者的重要并發(fā)癥之一[1]。CCM 癥狀不典型，但在一些應(yīng)激狀態(tài)下可能會引發(fā)心力衰竭，甚至出現(xiàn)猝死等嚴(yán)重后果，近年來引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注[2，3]。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分公式中包含了肝腎功能指標(biāo)等，是目前臨床常用的較為客觀的評價模型。我們應(yīng)用超聲心動圖檢測了肝硬化患者和健康體檢者的心臟結(jié)構(gòu)和功能狀況，并估算了肝硬化患者肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure, PASP)的變化，以探討不同終末期肝病模型評分肝硬化患者心臟各項指標(biāo)的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年4月～2019年4月在北京佑安醫(yī)院行超聲心動圖檢查的肝硬化患者124例，男性 75 例，女性 49 例；平均年齡為 53.8±10.7 歲。入選患者均符合肝硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，近 3 個月無消化道出血史，既往無高血壓、糖尿病、心臟病、腎臟疾病，無惡性腫瘤病史。病因包括乙型肝炎 69 例、丙型肝炎 24 例、酒精性肝病 13 例、自身免疫性肝炎 11例和混合性(乙型肝炎合并丙型肝炎)7 例。另選擇同期在我院健康體檢者 60 例作為對照組，男性 38 例，女性 22 例；平均年齡為 52.3±11.9 歲。

1.2 彩色多普勒超聲檢查 使用 Siemens SC3000 型彩色多普勒超聲診斷儀，取左側(cè)臥位，行心臟超聲檢查。記錄受檢者心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)，包括左房收縮末期內(nèi)徑(left-atrial end-systolic diameter, LAs)、左室舒張末期內(nèi)徑(left-ventricular end-diastolic diameter, LVd)、右房收縮末期內(nèi)徑(right-atrial end-systolic diameter, RAs)和右室舒張末期內(nèi)徑(right-ventricular end-diastolic diameter, RVd)，計算左室射血分?jǐn)?shù)(left-ventricular ejection fraction, LVEF)。應(yīng)用組織多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)模式檢測二尖瓣環(huán)頻譜，記錄舒張早期 Ea 峰和舒張晚期 Aa 峰，計算Ea/Aa 比值。另外，針對肝硬化患者，用連續(xù)多普勒模式獲取三尖瓣反流頻譜，記錄峰值速度(V)，根據(jù)簡化的 Burnulli 方程估算 PASP，計算公式如下：PASP=4V2+RAP，RAP(right-atrial pressure)代表右心房壓力。對每例受檢者連續(xù)測量三個心動周期，對所有心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)取平均值。

1.3 血生化檢測 根據(jù)結(jié)果計算肝硬化患者 MELD 評分。計算公式如下：3.8×ln 總膽紅素(mg/dl)+11.2×ln INR+9.6×ln 血清肌酐(mg/dl)+6.4×病因(膽汁性或酒精性為 0 分，其他為 1 分)[5]。根據(jù) MELD 評分，將患者分為三組：即輕度組 49 例(MELD≤9 分)、中度組44 例(10≤MELD 評分≤19 分)和重度組 31 例(MELD≥20 分)。

2 結(jié)果

2.1 兩組超聲檢查心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較 肝硬化患者 LAs 和 LVd 增大，Ea/Aa 比值降低，與正常人比，差異均具有顯著性(P<0.05)，而兩組 RAs、RVd 和 LVEF 比較，無顯著性差異(P>0.05，表 1)。

表1 兩組超聲檢查心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較

與對照組比，①P<0.05

2.2 不同 MELD 評分患者心臟超聲參數(shù)比較 隨著終末期肝病模型評分的增加，肝硬化患者 LAs、LVd、PASP 逐漸增大(P<0.05)；3 組患者LAs 和 PASP有顯著性差異，而RAs、RVd、LVEF和 Ea/Aa 比值無顯著性差異(P>0.05，表 2)，其中Ea/Aa 比值<1 的患者共有 45 例，分別為輕度組 14 例(34.1%)，中度組 15 例(42.9%)，重度組 16 例(72.7%)。

表2 不同 MELD 評分患者超聲檢查心臟相關(guān)參數(shù)的比較

與輕度組比，①P<0.05；與中度組比，②P<0.05

2.3 PASP變化情況 根據(jù)簡化的 Burnulli 方程，用三尖瓣反流速度估算 PASP，結(jié)果在納入的 124 例肝硬化患者中有 9 例(7.3%)PASP>40 mmHg【肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)】，其中 2 例為中度，7 例為重度肝硬化。

3 討論

CCM 臨床表現(xiàn)隱匿，早期心臟形態(tài)沒有異常，屬于肝硬化的一種潛在的并發(fā)癥，但隨著病程的進(jìn)展，心臟結(jié)構(gòu)和功能都逐漸發(fā)生改變。其具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，有研究認(rèn)為 β腎上腺素能刺激反應(yīng)的減低、電生理復(fù)極異常、GLP-1 受體激動劑等參與了疾病的發(fā)生發(fā)展[6,7]。失代償期肝硬化患者肝臟結(jié)構(gòu)被破壞、肝功能減退，引起肝內(nèi)功能性動靜脈短路、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常、外周血管廣泛性擴(kuò)張、心排血量持續(xù)性增加，從而導(dǎo)致患者的心血管系統(tǒng)始終處于高動力循環(huán)狀態(tài)。這種循環(huán)系統(tǒng)的高動力狀態(tài)進(jìn)一步導(dǎo)致心功能變化及心肌重構(gòu)，包括心肌厚度、心臟容量和心臟質(zhì)量的改變。在早期肝硬化患者，CCM的發(fā)病率較低，且基礎(chǔ)心輸出量的增加和外周血管的舒張會掩蓋心力衰竭的表現(xiàn)，心功能的異常往往被忽視。而當(dāng)患者處于生理應(yīng)激或手術(shù)狀態(tài)時，就可能出現(xiàn)心臟功能障礙甚至心力衰竭或猝死。早期發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的心臟異常并給予準(zhǔn)確的評估，可以盡早采取有效措施預(yù)防病情進(jìn)一步發(fā)展，同時避免不恰當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

MELD 評分系統(tǒng)是 2001 年 Kamath et al提出的評價系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)充分考慮了不同病因及腎功能變化對預(yù)后的影響，并將模型中不同參數(shù)賦予了不同的權(quán)重，其連續(xù)型分值能更好地反映肝病的嚴(yán)重程度，是迄今為止較為理想的評價模型。MELD評分能夠很好地反映肝功能儲備功能，低評分的肝硬化患者生存期較長，該評分被認(rèn)為是肝移植病例選擇的良好指標(biāo)[8]。

肝硬化患者心臟組織形態(tài)學(xué)和潛在的病理生理學(xué)改變?yōu)樾呐K容量或壓力超負(fù)荷，與心肌炎和心肌梗死等情況引起的心臟重構(gòu)相似。其表現(xiàn)特點(diǎn)為心臟幾何形狀、質(zhì)量和心室壁應(yīng)力發(fā)生變化[9]。早期肝硬化心臟形態(tài)多無異常，隨著病程的進(jìn)展，患者心臟的電生理活動逐漸減退，心臟結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不同程度的退行性改變，多發(fā)生于左側(cè)心臟。組織學(xué)改變包括心肌肥大、細(xì)胞間質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)水腫、細(xì)胞損傷等。本研究顯示，與健康對照組比，肝硬化患者 LAs 和 LVd 增大，而RAs和RVd 無顯著性差異，說明肝硬化患者以左心結(jié)構(gòu)改變?yōu)橹?，包括左心房增大，左心室肥大、擴(kuò)張等，而右心房和右心室的形態(tài)改變不顯著。不同肝功能狀態(tài)的肝硬化患者隨著 MELD 評分的增加，LAs 和 LVd 逐漸增大，且兩者均與肝硬化疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與文獻(xiàn)報道基本一致[10,11]，表明肝硬化患者左心結(jié)構(gòu)的改變與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著疾病的進(jìn)展，心臟結(jié)構(gòu)異常逐步加劇。

肝硬化患者心臟功能改變主要以舒張功能減退和電生理異常為主[12,13]。心臟電生理異常主要表現(xiàn)為QT間期延長，還包括ST-T改變、房性早搏或室性早搏、竇性心動過速等。傳統(tǒng)超聲使用脈沖多普勒計算二尖瓣舒張早期峰值流速 E 與舒張晚期峰值流速 A 的比值(E/A)，用 E/A 比值評判左心室的舒張功能[14]，但該方法在舒張功能Ⅱ級時容易出現(xiàn)假性正?；?，從而影響對心功能的正確判斷。本研究采用 TDI 模式檢測 Ea/Aa 比值，該模式用于評價心肌組織的運(yùn)動，由于減少了容量負(fù)荷的影響，Ea/Aa 在評價左心室舒張功能方面比 E/A 比值更敏感和更特異。在正常情況下 Ea/Aa比值>1，而 Ea/Aa 比值小于 1 ，提示心室舒張功能減低。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，肝硬化患者 Ea/Aa 比值降低，且 Ea/Aa比值>1 在肝功能很差的肝硬化患者所占的比例明顯高于肝功能尚好的患者，說明相對于早期肝硬化，終末期肝病患者左室舒張功能障礙更為多見。另外，當(dāng)心室舒張功能減低時，心房向心室血流充盈受限，從而導(dǎo)致心房淤血、容積增大，最終導(dǎo)致左房腔擴(kuò)大[15]。左房的大小代表了左室充盈壓的高低，可以反映左心室舒張功能的變化，也是發(fā)生心力衰竭的有效預(yù)測因子。本研究肝硬化患者左房大小隨著肝病嚴(yán)重程度的加重而逐漸增大，說明患者的舒張功能減低的程度隨著病情嚴(yán)重程度而進(jìn)行性加重。

肝硬化患者門靜脈高壓(portal hypertension，PH)和高動力循環(huán)有可能會導(dǎo)致門靜脈性肺動脈高壓(portopulmonary hypertension，POPH)。POPH 是在無其他 PAH 成因的情況下形成的與 PH 相關(guān)的前毛細(xì)血管PAH。有報道稱，在等待肝移植的患者中，肺動脈高壓的發(fā)病率為 6.5%～8.5%[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝病嚴(yán)重程度的增加，患者的PASP 逐漸增加，且壓力與 MELD 評分分值呈正相關(guān)。測量肺動脈壓的金標(biāo)準(zhǔn)是右心導(dǎo)管術(shù)，但該方法具有侵入性且價格昂貴，在臨床無法成為篩選和監(jiān)測患者肺動脈壓力的常規(guī)方法。有研究稱用超聲心動圖測量的 PASP 預(yù)測 PAH 的靈敏度和特異度分別為 73.6%和 75.6%[17]。我們通過超聲心動圖進(jìn)行肺動脈壓的估算，由于根據(jù)三尖瓣反流頻譜峰值速度常高估PASP，根據(jù)國內(nèi)外專家共識，當(dāng)估測的壓力大于 40 mmHg 才認(rèn)為存在 PAH[18]。本研究 124 例肝硬化患者中有 9 例患者 PASP>40mmHg，其中 2 例分布在中度組，7 例分布在重度組，在本研究納入的肝硬化患者中 PAH 患病率為 7.3%。肝移植、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流、治療性穿刺術(shù)等外科干預(yù)都可能會促成不良的心臟預(yù)后[19]。肺動脈壓力的評估和監(jiān)測在肝移植及其他肝臟外科手術(shù)的圍手術(shù)期都非常重要[20]。POPH發(fā)病率低但預(yù)后較差，目前尚無特別有效的治療方法。2013年美國肝病學(xué)會和肝移植學(xué)會發(fā)布實(shí)踐指南指出：肝移植候選人群應(yīng)進(jìn)行常規(guī)超聲心動圖檢查以排除POPH。