張惠勇，吳秀欣，徐成潤

失代償期肝硬化易并發(fā)難治性腹水，后者往往伴有氮質(zhì)血癥[1，2]。由于肝硬化患者肝臟結(jié)構(gòu)改變、肝臟功能受損，容易引發(fā)門脈高壓和低蛋白血癥，對內(nèi)毒素的清除能力降低，在內(nèi)毒素和細胞因子的刺激下產(chǎn)生大量的一氧化氮(nitricoxide，NO)，導致頑固性腹水，引發(fā)肝腎綜合征等多種并發(fā)癥[3，4]。腹水超濾濃縮回輸治療具有操作簡單、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢，但該療法需要大量放腹水，容易引起相關(guān)并發(fā)癥[5]。因此，在腹水超濾濃縮回輸治療過程中輔助用藥是提高治療效果的關(guān)鍵。特利加壓素和前列地爾均可有效地改善腎臟微循環(huán)，增加腎臟血流灌注，提高腎小球濾過率，進而減少腹水的生成。本研究在采取腹水超濾濃縮回輸治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用特利加壓素和前列地爾輔助治療取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年3月～2018年6月在我院感染病科住院治療的肝硬化并發(fā)難治性腹水患者104例，男性64例，女性40例；年齡36～75歲，平均年齡為(51.6±9.4)歲。所有患者均符合美國肝病學會發(fā)布的《肝硬化腹水治療指南》的相關(guān)診斷標準[7]，其中乙型肝炎肝硬化73例，酒精性肝硬化31例；肝硬化病程1～4年，平均(1.9±0.7)年；Child-Pugh A級31例，B級39例，C級34例[6]。腹水持續(xù)>3月或常規(guī)治療后腹水難以消退；腎小球濾過率低于正常值，24小時尿鈉低于10 mmoL，血鈉低于130 mmoL/L。排除標準：①伴有消化道活動性出血、肝膿腫或肝性腦??；②存在惡性腫瘤等其他原因?qū)е碌母顾?；③不能耐受腹水超濾濃縮回輸或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者；④存在自身免疫性、毒物和藥物性、代謝性肝損傷導致的肝硬化。隨機將患者分為腹水回輸組和綜合治療組，兩組性別、年齡、肝硬化病因和肝功能分級等一般資料比較具有良好的可比性(P>0.05)。所有患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 所有患者入組后完善各項檢查，給予抗生素控制感染、限鈉限水、常規(guī)給予小劑量利尿劑。在行腹水超濾濃縮回輸治療時，患者取仰臥位或半臥位，局部皮膚消毒，注射利多卡因局部麻醉，設(shè)備管道肝素化，使用套管針(16#)穿刺，選擇左下腹為穿刺點，穿刺成功后，取出硬針，留置兩根引流軟管，分別連接腹水輸出端和回輸端，形成腹腔閉合回路。開啟正壓泵經(jīng)腹水輸出端軟管抽吸出腹水(100～150 mL/min，1.0～1.5 h)，經(jīng)濃縮過濾器行超濾濃縮處理后，再將腹水經(jīng)回輸端軟管輸入腹腔。然后，經(jīng)回輸軟管注入多巴胺40 mg，拔除引流管，加壓包扎腹部72 h。每周1次，共2次。一次性濾出液體3000～5000 mL，全程心電監(jiān)護；綜合治療組則在此基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字：H10980023)10 μg加入0.9%氯化鈉溶液100 mL和注射用特利加壓素(德國輝凌Ferring GmbH，注冊證號：H20091056)2 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，1次/d，持續(xù)給藥1周。

1.3 指標檢測 使用超聲診斷儀(XW80A，三星麥迪遜有限公司)測量門靜脈內(nèi)徑(diameter of main portal vein，Dpv)、脾靜脈內(nèi)徑(diameter of splenic vein，Dsv)、門靜脈血流速度(velocity of main portal vein，Vpv)和脾靜脈血流速度(velocity of splenic vein，Vsv)；采用ELISA法檢測血清NO水平(上海心語生物科技有限公司)；采用比色法檢測血清內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平(美國R&D公司)；采用鱟試劑定量檢驗血清內(nèi)毒素水平(上海生化研究所)。

2 結(jié)果

2.1 兩組門脈系統(tǒng)靜脈內(nèi)徑和血流速度變化比較 治療前，兩組Dpv、Dsv、Vpv和Vsv比較無顯著性統(tǒng)計學差異(P>0.05)；在治療后1周，綜合治療組Vpv和Vsv顯著快于腹水回輸組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血清指標比較 治療前，兩組患者血清NO、ET-1和內(nèi)毒素水平無顯著性統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，綜合治療組血清NO、ET-1和內(nèi)毒素水平顯著低于腹水回輸組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組腹圍、腹水量和尿量比較 治療前，兩組腹圍、腹水量和24 h尿量無顯著統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后1周，綜合治療組腹圍和腹水量顯著低于，而24 h尿量顯著大于腹水回輸組(P<0.05，表3)。

表1 兩組門靜脈系統(tǒng)指標比較

與腹水回輸組比，①P<0.05

表2 兩組血清指標比較

與腹水回輸組比，①P<0.05

表3 兩組腹圍、腹水量和尿量比較

與腹水回輸組比，①P<0.05

2.4 兩組腹水消退情況 治療后6個月，綜合治療組腹水消退35例(67.3%)，顯著高于腹水濃縮回輸組的14例(26.9%，P<0.05)。

3 討論

難治性腹水是失代償期肝硬化的常見并發(fā)癥。若不能良好的控制易發(fā)展為肝腎綜合征，其發(fā)病機制主要是肝硬化引起的淋巴回流增加、低蛋白血癥、門脈高壓，導致血漿容量和細胞外液減少，腹腔積液無法參與血循環(huán)，激活了體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導致腎血管收縮，腎小球濾過率降低，出現(xiàn)水鈉潴留，產(chǎn)生頑固性腹水[8，9]。肝移植是最佳的治療方案，但受限于供體匱乏、臨床技術(shù)要求高等因素，目前多采用中西醫(yī)保守治療。特利加壓素聯(lián)合前列地爾是常用的治療藥物，但其臨床療效不夠顯著。本研究將其與近年來發(fā)展較好的腹水超濾濃縮回輸療法聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)腹水消退率為67.3%，顯著高于單獨采用腹水超濾濃縮回輸治療的26.9%，臨床療效更加顯著。通過對各指標的觀察，推測聯(lián)合藥物的應用具有更好的改善內(nèi)環(huán)境紊亂，促進血液循環(huán)的作用[10，11]。

肝硬化患者多伴有肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，可壓迫肝臟，扭曲內(nèi)臟血管床，進而導致門脈壓力增高，肝竇和腸系膜毛細血管靜水壓升高，外周血管擴張，脾臟的靜脈回流受阻，容易出現(xiàn)瘀血而腫大，患者Dpv和Dsv均升高[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，Vpv和Vsv顯著快于腹水回輸組，說明腹水超濾濃縮回輸聯(lián)合特利加壓素和前列地爾的綜合療法可顯著改善血循環(huán)，提高血流速度。因血管保護劑前列地爾可通過激活血小板膜上的腺苷酸環(huán)化酶，抑制鈣離子游離和去甲腎上腺素活性，抑制RAAS激活，從而抑制血小板聚集，并逆轉(zhuǎn)已經(jīng)活化的血小板功能，降低外周血管阻力，顯著改善微循環(huán)，提高門靜脈和脾靜脈血流速度[13]。特利加壓素屬于人工合成的多肽，是一種血管加壓素類似物，不僅可通過酶切作用緩慢釋放加壓素，還可抑制RAAS，從而改善腎臟血流灌注，降低門靜脈血流壓力和腎動脈阻力，收縮內(nèi)臟血管，減輕竇后梗阻，拮抗異常的血流動力學現(xiàn)象，有利于改善機體代謝和水鈉潴留狀態(tài)[14，15]。

NO、ET-1和內(nèi)毒素均為重要的血管損傷性標志物，且可相互作用，促進其含量升高，協(xié)同加重肝硬化的高動力循環(huán)狀態(tài)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，綜合治療組血清NO、ET-1和內(nèi)毒素水平均顯著低于腹水回輸組，說明腹水超濾濃縮回輸聯(lián)合特利加壓素和前列地爾的綜合療法可有效降低NO、ET-1和內(nèi)毒素水平，改善肝硬化的高動力循環(huán)。因腹水超濾濃縮回輸可將部分電解質(zhì)，如尿素氮、肌酐、鉀離子等小分子無機物、多余水分、內(nèi)霉素等進行過濾，間接地發(fā)揮了腎臟替代功能，可減輕腎臟的做功負荷，有利于腎功能的恢復，還能保留絕大多數(shù)的蛋白質(zhì)、巨噬細胞和補體C3等有益物質(zhì)，通過回輸腹腔，并改善循環(huán)系統(tǒng)，能夠有效提高血漿膠體滲透壓力、增加血容量，發(fā)揮較好的降低腎血管壓力、改善排尿情況等作用[17]。此外，血液中的血管活性肽、內(nèi)毒素等物質(zhì)被濾除后，激活的RAAS可再次得到活性拮抗，且不會引起致熱源反應，有利于改善腎功能，促進腎小球濾過率恢復正常，進而減輕水鈉潴留，減少腹水量，促進尿液的正常排泄[18]。在此基礎(chǔ)上，加用特利加壓素聯(lián)合前列地爾后，可進一步增加血容量，緩解微循環(huán)障礙，增加患者腎臟血流灌注和腎小球濾過率，促進腎臟排水功能，減少腹水的形成。故而，治療后，綜合治療組腹圍和腹水深度顯著低于對照組，而24 h尿量顯著大于單純腹水回輸組。

綜上所述，特利加壓素聯(lián)合前列地爾輔助腹水超濾濃縮回輸治療肝硬化并發(fā)難治性腹水患者具有較好的臨床治療效果，可顯著改善患者血液微循環(huán)和肝腎功能，有助于提高腹水消退率，但其遠期療效還有待于觀察。