王紅學(xué)，朱清靜，張玉娟，毛重山

藥物性肝損傷(drug- induced liver injury，DILI)是由藥物及其代謝產(chǎn)物所引起的肝組織炎性改變[1]，也是最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一，可導(dǎo)致患者發(fā)生急性肝衰竭，甚至死亡。我國(guó)人口基數(shù)大且藥物品種多，人群普遍存在不規(guī)范用藥情況，增加了DILI的發(fā)病率[2，3]。異甘草酸鎂是從中藥甘草中提煉而來(lái)，主要有效成分為反式甘草酸鎂。應(yīng)用異甘草酸鎂治療酒精性肝病、慢性病毒性肝炎和化療藥物所致肝損傷均具有良好的治療效果[4]。乙酰半胱氨酸為還原型谷胱甘肽的前體，在國(guó)外主要被應(yīng)用于治療DILI患者，可有效改善預(yù)后，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道仍較少[5，6]。本研究對(duì)我院內(nèi)科收治的100例DILI患者應(yīng)用乙酰半胱氨酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療，觀察了血清氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月～2017年3月我院內(nèi)科收治的DILI患者100例，男性53例，女性47例；年齡29～74歲，平均年齡為(48.3±12.1)歲。DILI診斷符合以下①～③條，或④+①～③條中任意2條者：①藥物治療與肝損傷發(fā)生有明顯的關(guān)聯(lián)性；②停止使用藥物后相關(guān)血生化指標(biāo)迅速?gòu)?fù)常；③排除其他病因所致的肝損傷；④復(fù)用藥物后血清ALT水平再次升高至正常值上限2倍或以上[7]。引起肝損傷的相關(guān)藥物為抗甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥藥物25例，抗結(jié)核藥物21例，化療藥物24例，抗生素和抗真菌藥物15例，中草藥9例，其他6 例；DILI發(fā)生時(shí)間為用藥后3～11 d，平均為(5.2±1.3)d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性肝炎患者和(或)酒精性脂肪肝患者；②合并惡性腫瘤等消耗性疾病患者；③合并自身免疫性肝炎、肝硬化和肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各50例。兩組性別、年齡、病程和肝功能指標(biāo)等一般資料均衡性比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過(guò)。

1.2 治療方法 在明確DILI診斷后，立即停用相關(guān)藥物，給予補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，并指導(dǎo)患者食物攝入和休息[8]。在對(duì)照組，給予異甘草酸鎂(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942)0.15加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，1次/d；在觀察組，在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予乙酰半胱氨酸(阿思欣泰注射液，杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051788)8.0加入5% 葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d。兩組均持續(xù)治療4周。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 使用日立7100生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)；采用微量法測(cè)定血清丙二醛(malonaldehyde，MDA，Sinobestbio)；采用鄰苯三酚法測(cè)定血清超氧化物岐化酶(superoxide dismutase，SOD，北京百奧泰康生物技術(shù)有限公司)；采用速率法測(cè)定血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px，南京澳林生物科技有限公司)；采用ELISA 法檢測(cè)白介素-6(interleukin-6，IL-6，上海酶聯(lián)生物科技有限公司)；采用膠體金法檢測(cè)血清降鈣素原(procalcitonin，PCT，北京熱景生物技術(shù)有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較 在治療前，兩組血清肝功能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；在治療后，觀察組血清TBIL、AST、ALT和GGT水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清肝功能指標(biāo)水平比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

2.2 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清MDA、SOD、GSH-Px及IL-6和PCT水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組血清MDA、IL-6、PCT水平顯著低于，而血清SOD和GSH-Px水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎癥因子水平比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

3 討論

肝臟是藥物代謝的重要器，因此易產(chǎn)生藥物性損傷。已知全球有超過(guò)1100 種上市藥物具有潛在的肝毒性[10]。此外，我國(guó)人群還普遍存在中草藥無(wú)害的概念，而實(shí)際上中草藥成分復(fù)雜，長(zhǎng)時(shí)間不合理地服用極易導(dǎo)致DILI。據(jù)報(bào)道，我國(guó) DILI 發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，DILI在藥物反應(yīng)性疾病中占比約為15%，超過(guò)20%急性肝損傷由DILI 引起[11]。其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，主要包括直接肝毒性和特質(zhì)性肝毒性(藥物代謝酶系統(tǒng)功能異?；騼?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等)[13]，臨床通過(guò)停用導(dǎo)致DILI的藥物及護(hù)肝治療對(duì)患者病情進(jìn)行控制，但目前DILI的臨床治療尚缺乏特效藥物。而護(hù)肝藥物應(yīng)用應(yīng)盡量簡(jiǎn)化且選擇治療效果確切的藥物，因此護(hù)肝藥物聯(lián)用的有效性尚待研究。本研究在對(duì)照組采用異甘草酸鎂治療，而觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療。DILI主要臨床癥狀為乏力、納差、惡心、嘔吐及上腹部飽脹不適等。本研究在應(yīng)用藥物護(hù)肝治療2周后，肝功能改善。異甘草酸鎂具有抗炎、穩(wěn)定細(xì)胞膜、促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，且肝臟為其特異性靶器官，因此異甘草酸鎂的護(hù)肝作用較強(qiáng)，而乙酰半胱氨酸是肝衰竭早期治療的常用藥物，可發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)膽汁排泄、清除自由基的作用。本研究結(jié)果顯示兩種藥物聯(lián)用對(duì)藥物所致的肝損傷具有更出色的保護(hù)和修復(fù)作用。

引起肝損傷的藥物中藥物成分和(或)其代謝產(chǎn)物一方面可與肝臟細(xì)胞中蛋白質(zhì)、脂類及核酸等結(jié)合，引起這些生物大分子發(fā)生變性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)相應(yīng)功能無(wú)法發(fā)揮、脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化以及基因損傷，可直接損傷肝臟細(xì)胞。同時(shí)，還可以引起肝臟細(xì)胞內(nèi)離子梯度發(fā)生變化，損傷線粒體，導(dǎo)致肝細(xì)胞無(wú)法得到正常供能，從而引起肝細(xì)胞死亡，并誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊受損的肝細(xì)胞。有研究顯示肝臟小葉中心 3 帶由于獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及氧氣相對(duì)較差，且富含細(xì)胞色素P450 酶系，在藥物的代謝中發(fā)揮重要的作用。因此，DILI 常見(jiàn)的組織病理學(xué)形態(tài)特點(diǎn)為小葉中心 3 帶肝臟細(xì)胞出現(xiàn)壞死以及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)[13]。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組血清IL-6及PCT水平 顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明治療后觀察組患者炎癥反應(yīng)降低。在D-半乳糖胺和脂多糖建立的急性肝損傷小鼠模型，觀察異甘草酸鎂治療急性肝損傷的分子機(jī)制，經(jīng)免疫印跡分析結(jié)果顯示異甘草酸鎂能顯著降低p38-mitogen激活蛋白激酶通路和NF-κB通路的激活，從而保護(hù)肝臟細(xì)胞損傷[14]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)乙酰半胱氨酸可有效抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，減少其對(duì)巨噬細(xì)胞的刺激，降低相關(guān)炎癥因子的產(chǎn)生[15]。

肝臟細(xì)胞氧化應(yīng)激在各種肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要的意義，DILI也不例外。本研究結(jié)果顯示在治療后，觀察組血清MDA水平顯著低于對(duì)照組，而SOD和GSH-Px水平顯著高于對(duì)照組，可能與乙酰半胱氨酸可進(jìn)一步清除氧自由基、抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)并減少肝臟損傷有關(guān)。乙酰半胱氨酸可有效提高肝臟的解毒功能，降低肝細(xì)胞內(nèi)線粒體三磷酸腺苷活化酶的活性，改善肝細(xì)胞能量供應(yīng)，抑制肝臟SOD和GSH-Px的耗竭，降低肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化程度，達(dá)到降低MDA水平的目的。同時(shí)，肝臟炎癥反應(yīng)的降低可減少中性粒細(xì)胞聚集，避免中性粒細(xì)胞釋放大量過(guò)氧陰離子導(dǎo)致的自由基爆發(fā)，亦可改善肝臟氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)[16，17]。乙酰半胱氨酸通過(guò)加速肝臟谷胱甘肽水平的恢復(fù)，刺激了細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)通路活性，增加了肝臟生物合成能力，可能對(duì)刺激肝臟再生和修復(fù)具有重要的作用[18]。

研究發(fā)現(xiàn)乙酰半胱氨酸可有效降低肝損傷小鼠血漿膽汁酸、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶水平，提高白蛋白和膽堿酯酶水平，修復(fù)CCl4誘導(dǎo)的肝臟損傷[19]。本研究治療后觀察組血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明異甘草酸鎂聯(lián)合乙酰半胱氨酸對(duì)肝臟損傷的修復(fù)作用更佳。研究顯示應(yīng)用異甘草酸鎂對(duì)化療藥物奧沙利鉑誘導(dǎo)的肝損傷具有保護(hù)作用，可減輕肝組織病理學(xué)損傷并降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，推測(cè)與異甘草酸鎂對(duì)氧化應(yīng)激、IL-6通路和凝血系統(tǒng)的抑制作用有關(guān)[20]。乙酰半胱氨酸對(duì)撲熱息痛過(guò)量引起的肝損傷具有良好的治療效果，可通過(guò)促進(jìn)藥物代謝產(chǎn)物的清除，減少模型小鼠特征性肝壞死的發(fā)生和血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的升高[21]。本研究聯(lián)合使用異甘草酸鎂和乙酰半胱氨酸兩種藥物治療DILI患者，并未增加肝臟負(fù)擔(dān)，而通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮了護(hù)肝作用，進(jìn)一步恢復(fù)了肝功能。值得注意的是，乙酰半胱氨酸價(jià)格較高，盡管接受治療的大多數(shù)患者肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正常，但臨床需結(jié)合患者病情和個(gè)體情況選擇用藥，最大限度地使患者獲益。

綜上所述，在異甘草酸鎂治療的基礎(chǔ)上加用乙酰半胱氨酸治療DILI患者近期效果較好，可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善肝功能，促進(jìn)病情恢復(fù)。但DILI患者往往存在基礎(chǔ)疾病，臨床病例選擇存在配比困難和影響因素多的問(wèn)題，這些均需要進(jìn)一步控制，才能得出科學(xué)的結(jié)論。