葉曉賢，楊 麗，雷 麗

脂肪性肝病現(xiàn)已超過(guò)病毒性肝炎成為全球第一大肝病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除乙醇和其他明確損肝因素以外所致的、由遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)因素導(dǎo)致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征[1]。NAFLD不僅會(huì)對(duì)肝臟造成嚴(yán)重的損傷，作為一種多系統(tǒng)疾病，其還可通過(guò)調(diào)節(jié)多種代謝途徑，從而影響肝臟以外的其他器官，也是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[2]。因此，臨床如何早期檢出該病是目前研究的重點(diǎn)。肝組織活檢作為診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，因其屬于有創(chuàng)性檢查且存在可能的并發(fā)癥，因而在使用上具有一定的局限性。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)被作為糖尿病控制的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，是衡量血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，也是診斷糖尿病的重要指標(biāo)[3]，可有效反映前兩三個(gè)月的累積血糖史。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)曾建議用糖化血紅蛋白代替空腹血糖來(lái)診斷糖尿病[4]。白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)是一種多向性細(xì)胞因子，可通過(guò)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，在炎癥、肝組織再生和抗感染等方面發(fā)揮著重要的作用[5]。目前，應(yīng)用HbA1c和IL-6診斷NAFLD的可行性研究還較少，本研究在健康體檢人群檢測(cè)了血清HbA1c和IL-6水平的變化，旨在探討應(yīng)用它們初篩NAFLD的可行性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年3月～2015年9月在我院進(jìn)行全面健康體檢的人員756名，男459例，女297例；年齡25～60歲，平均年齡為(44.6±5.4)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心肺功能損傷、合并其他嚴(yán)重感染性疾病、每周攝入乙醇量>140 g(男)或每周>70 g(女)。依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年版)》標(biāo)準(zhǔn)診斷NAFLD。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 錄入所有受試者體格檢查相關(guān)資料，包括姓名、年齡、性別、病史等一般資料。所有被檢查者均空腹8 h以上，抽取肘靜脈血5 ml，離心5 min，留取上層血清，-80℃凍存待檢。采用上海寰熙醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的HA-8180全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清HbA1c(上海生物工程有限公司)；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-6水平(北京福瑞生物工程公司)。被檢者空腹8 h，使用彩色多普勒超聲診斷儀(徐州貝爾斯電子科技有限公司)行腹部檢查，凸陣探頭，頻率為2～6 MHz，由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科專(zhuān)科醫(yī)生檢查。

2 結(jié)果

2.1 受試者一般情況 在最初納入的756名體檢者中，有98名(13.0%)人員未完成3年的隨訪研究，故最終納入658名人員，其中高脂血癥69例(10.5%)，高血糖102例(15.5%)，高尿酸血癥57例(8.7%)。在隨訪過(guò)程中，86例(13.1%)體檢者發(fā)生非酒精性脂肪性肝病，其中男性58例，女性28例；年齡25～59歲，平均年齡為(43.6±5.1)歲。

2.2 NAFLD患者與健康人群一般資料的比較 NAFLD患者BMI、血清AST、ALT、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C和2hPG水平均顯著高于健康人，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1、表2)。

表1 兩組人群一般資料比較

與健康人比，①P<0.05

表2 兩組人群一般資料比較

與健康人比，①P<0.05

2.3 兩組人群血清糖化血紅蛋白和IL-6水平的比較 NAFLD組血清HbA1c和IL-6水平均顯著高于健康人，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血清HbA1c和IL-6水平的比較

與健康人比，①P<0.05

2.4多元Logistic回歸分析結(jié)果 經(jīng)多元Logistic回歸分析，將年齡、性別、BMI、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2hPG、糖化血紅蛋白和IL-6納入多元Logistic回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白(OR=1.355，95%CI：1.121～2.315)和IL-6(OR=1.368，95%CI：1.056～2.685)均是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

非酒精性脂肪性肝病是指在無(wú)過(guò)量乙醇攝入且無(wú)其他肝臟疾病原因的情況下，肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積超過(guò)肝臟質(zhì)量的5%，以廣泛的肝細(xì)胞內(nèi)顯著的脂質(zhì)沉積和持續(xù)的肝臟酶異常為特征的一種臨床病理狀態(tài)，是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。其病理特征由輕到重依次為肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化四個(gè)階段。細(xì)胞因子和肥胖被認(rèn)為是影響NAFLD發(fā)生發(fā)展的主要原因。非酒精性脂肪性肝病在不同國(guó)家中的發(fā)病率為10%～24%，并被認(rèn)為是肝臟相關(guān)疾病和死亡率的主要原因[6]。相關(guān)研究顯示氨基酸失衡和胰島素抵抗與NAFLD復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[7]。因NAFLD及其所引起的相關(guān)并發(fā)癥會(huì)對(duì)人體造成巨大的傷害，因此早期對(duì)該疾病的診斷及預(yù)防就顯得尤為重要。目前，臨床上對(duì)NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝組織穿刺活檢，但肝活檢屬于有創(chuàng)性檢查且可能存在某些并發(fā)癥，因此不適用于臨床上常規(guī)隨訪使用。超聲雖具有無(wú)創(chuàng)、安全、簡(jiǎn)捷的特點(diǎn)，但其診斷的靈敏度和特異度較低，可作為輔助診斷。大量研究顯示血清HbA1c和IL-6在肥胖、糖尿病和NAFLD患者會(huì)顯著升高。本研究主要對(duì)這兩種指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生的可行性進(jìn)行了研究。在本研究中，發(fā)生非酒精性脂肪性肝病患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯著高于無(wú)非酒精性肝病患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示非酒精性脂肪性肝病人群血生化指標(biāo)發(fā)生了改變。

既往相關(guān)研究顯示，血清HbA1c是非酒精性脂肪性肝病患病的危險(xiǎn)因素之一[8]。HbA1c是血液中一種比較穩(wěn)定的葡萄糖與紅細(xì)胞中的血紅蛋白相結(jié)合后出現(xiàn)的產(chǎn)物，可有效地反映血糖的變化，且不易受短期血糖波動(dòng)的影響，是糖尿病重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[9]。非酒精性脂肪性肝病是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝性肝損傷[10]，與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展也存在著一定的相關(guān)性[11]。相關(guān)研究顯示，NAFLD患者血清HbA1c水平顯著高于健康人群[12]。本研究中，NAFLD組血清HbA1c水平顯著高于無(wú)NAFLD組人群，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨著非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展，血清HbA1c也會(huì)出現(xiàn)異常。研究結(jié)果顯示，血清HbA1c異常升高對(duì)于非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。在另一項(xiàng)相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)HbA1c水平與NAFLD存在著一定的相關(guān)性，即隨著HbA1c水平的升高，NAFLD的患病率也在不斷的上升[14]。在本研究中，發(fā)現(xiàn)隨著血清HbA1c水平的上升，NAFLD的發(fā)病率也在不斷的上升，我們經(jīng)Logistic回歸分析得出血清HbA1c是預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

人們普遍認(rèn)為脂肪變性會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，但炎癥反過(guò)來(lái)又會(huì)促進(jìn)脂肪變性。IL-6在脂肪酸的代謝過(guò)程中起著重要的作用[15]，IL-6又稱(chēng)肝細(xì)胞刺激因子，血液IL-6主要是由活化的單核細(xì)胞所產(chǎn)生，其具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血系統(tǒng)功能、誘導(dǎo)急性期蛋白合成等生物學(xué)活性。IL-6作為肝細(xì)胞刺激因子，可直接刺激肝細(xì)胞增生分泌膠原，刺激肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞等分泌多種細(xì)胞因子，從而引起細(xì)胞因子發(fā)揮促纖維化作用，加重肝臟損傷。在肝臟中，IL-6是急性時(shí)相反應(yīng)和感染防御的重要誘導(dǎo)劑。IL-6對(duì)于肝細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)具有重要的作用，是一種有效的肝細(xì)胞有絲分裂原，其不僅與肝臟再生有關(guān)，還與肝臟的代謝功能有關(guān)。然而，持續(xù)激活I(lǐng)L-6的信號(hào)通路對(duì)肝臟有害，最終可導(dǎo)致肝臟腫瘤的發(fā)生[16]。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6與NAFLD的發(fā)病有關(guān)，與異常的生化參數(shù)有關(guān)[17]。肝內(nèi)B細(xì)胞參與NAFLD發(fā)生的機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)IL-6、TNF-和IgG2a的分泌，促進(jìn)肝內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞的活化和向Th1細(xì)胞分化，從而參與NAFLD的發(fā)生[18,19]。NAFLD可能是由于TNF-和IL-6等多種細(xì)胞因子所引起。在肥胖和糖尿病患者中，脂肪組織表達(dá)高水平的TNF-和IL-6，血清細(xì)胞因子水平的增高影響了炎癥和纖維化過(guò)程。IL-6是參與代謝綜合征發(fā)病機(jī)制的第二大重要的促炎細(xì)胞因子，可由脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，其具有抑制胰島素受體的作用，是Ⅱ型糖尿病的預(yù)測(cè)因子。非酒精性脂肪性肝病患者血清IL-6水平較高，提示著炎癥反應(yīng)的存在。相關(guān)研究顯示，重度脂肪肝患者血清IL-6水平顯著高于輕度和中度患者[20]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)隨著血清IL-6水平的不斷升高，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率也在不斷上升，且血清IL-6也可作為預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

綜上所述，異常升高的血清HbA1c和IL-6是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床診斷NAFLD方面可能具有一定的價(jià)值，在體檢人群中可作為診斷NAFLD的一項(xiàng)參考指標(biāo)。由于影響NAFLD發(fā)生的因素較多，控制混雜因素的影響對(duì)確定疾病的病因和診斷非常重要，都需要在科學(xué)研究中予以重視。