楊艷迪 陸瀅 葉佩佩

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的淋巴瘤類型（33.27%），也是最常見的B細胞非霍奇金淋巴瘤亞型（50.18%）[1]。近年來，以蒽環(huán)類為基礎的R-CHOP化療方案是DLBCL治療研究中最為重要的進展，現(xiàn)今仍是DLBCL治療的首選方案[2-3]。骨髓抑制是患者化療后的主要不良反應之一，表現(xiàn)為中性粒細胞缺乏和發(fā)熱性中性粒細胞缺乏（febrile neutropenia，F(xiàn)N），容易導致患者發(fā)生感染、延遲治療、長期住院和意想不到的死亡[4]。多個指南推薦使用重組人粒細胞刺激因子（G-CSF）來預防中性粒細胞缺乏（包括初級預防和次級預防）。而G-CSF經(jīng)聚乙二醇修飾后的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）半衰期較G-CSF更長，且具有血藥濃度的自我調(diào)節(jié)特性，化療后單次給藥較多次應用G-CSF對中性粒細胞的促增殖作用更強，以此降低中性粒細胞缺乏導致的臨床風險[5-6]。本研究觀察應用PEG-rhG-CSF對預防DLBCL患者化療后中性粒細胞缺乏的效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年11月至2019年3月寧波大學醫(yī)學院附屬鄞州人民醫(yī)院收治的DLBCL患者80例。納入標準：年齡18～85歲；經(jīng)病理學診斷明確的DLBCL；既往未接受過放化療；骨髓造血功能正常（若患者外周血常規(guī)正常則認為骨髓造血功能正常；若患者外周血常規(guī)異常則行骨髓穿刺明確造血功能），肝功能、腎功能指標均在正常范圍；接收多周期（≥4個周期）單純化療。排除標準：接受過造血干細胞移植或器官移植者，有難以控制的局部或全身感染者，同時應用同類其他受試藥物或正在接受其他藥物臨床試驗者。根據(jù)PEG-rhGCSF應用情況分為初級預防組（33例）、次級預防組（21例）和對照組（26例，未應用PEG-rhG-CSF）。初級預防定義為由于患者FN超過20%（根據(jù)疾病、化療方案、危險因素及治療目的評估），首次化療后即預防性使用PEG-rhG-CSF。次級預防定義為在后續(xù)化療后出現(xiàn)中性粒細胞減少再預防性應用PEG-rhG-CSF。3組患者性別、年齡、化療前中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 患者化療方案包括R-CHOP方案（利妥昔單抗375mg/m2靜脈滴注第0天，環(huán)磷酰胺750mg/m2靜脈滴注第1天，表阿霉素50mg/m2或脂質(zhì)體阿霉素30mg/m2靜脈滴注 第1天，長春地辛2mg/m2靜脈滴注 第1天，潑尼松100mg靜脈滴注 第1～5天）68例，R-COP方案（利妥昔單抗375mg/m2靜脈滴注 第0天，環(huán)磷酰胺750mg/m2靜脈滴注 第1天，長春地辛2mg/m2靜脈滴注 第1天，潑尼松100mg靜脈滴注 第1～5天）2例，CHOP方案（環(huán)磷酰胺 750mg/m2靜脈滴注 第1天，表阿霉素50mg/m2或脂質(zhì)體阿霉素30mg/m2靜脈滴注 第1天，長春地辛2mg/m2靜脈滴注第1天，潑尼松100mg靜脈滴注 第1～5天）8例，DA-EPOCH方案（依托泊苷50mg/m2靜脈滴注 第1～4天，表阿霉素15mg/m2靜脈滴注 第1～4天，長春地辛0.75mg/m2靜脈滴注 第1～4天，環(huán)磷酰胺750mg/m2靜脈滴注 第5天，潑尼松60mg/m2靜脈滴注第1～5天）2例。患者的化療方案均參考美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）的臨床指南合理選擇，據(jù)個體差異性略作改動?；颊?個化療周期的化療方案、藥物劑量、時間完全相同。

1.2.2 PEG-rhG-CSF使用方法 （1）受試藥物：PEG-rhG-CSF注射液（山東齊魯制藥有限公司，批號：201604007K、201707036K、201811054K，每支 3mg/ml）。G-CSF注射液（山東齊魯制藥有限公司，批號：201603008K、201703007K、201801004K，每支 100μg/0.6ml）。（2）給藥方法：患者化療結(jié)束后48h皮下注射，≥45kg者6mg/次，＜45kg者3mg/次。初級預防組患者從第1次化療結(jié)束后即開始使用PEG-rhG-CSF；次級預防組自出現(xiàn)中性粒細胞減少后，后續(xù)化療后使用PEG-rhG-CSF；對照組不預防性使用PEG-rhG-CSF，當白細胞計數(shù)＜2.0×109/L 或 ANC＜1.0×109/L 時使用 G-CSF。

1.3 觀察指標 統(tǒng)計3組患者4個化療周期后中性粒細胞缺乏發(fā)生率、FN發(fā)生率、化療及時（未按計劃時間完成化療視為化療不及時）率、完全緩解（CR）率以及住院時長和費用，同時觀察PEG-rhG-CSF所致不良反應發(fā)生情況。中性粒細胞缺乏：外周血ANC＜0.5×109/L或預計48h后ANC＜0.5×109/L。發(fā)熱：口腔溫度單次≥38.3℃（腋溫≥38.0℃）或≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續(xù)超過1h。FN：中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱[7]。CR：CR標準按照2016版非霍奇金淋巴瘤NCCN臨床指南中的療效分級[8]進行評估。不良反應：按世界衛(wèi)生組織（WHO）“抗癌藥物不良反應分級標準”分為四度，標準中沒有的如骨骼肌肉疼痛、注射部位疼痛，則參照主訴分級法。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，多組間比較采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用χ2分割法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者化療后中性粒細胞缺乏發(fā)生率、FN發(fā)生率、化療及時率、CR率比較 （1）3組化療后中性粒細胞缺乏發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），初級預防組較對照組明顯降低（P＜0.05），次級預防組與對照組比較、初級預防組與次級預防組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。（2）3組的FN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），初級預防組較對照組明顯降低（P＜0.05），次級預防組與對照組比較、初級預防組與次級預防組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。（3）3組患者化療及時率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），初級預防組明顯高于對照組（P＜0.05），次級預防組雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），初級預防組與次級預防組比較差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（4）3組化療后CR率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 3 組患者住院時間、住院費用比較 3組患者住院時間、住院費用比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。初級預防組患者住院時間、住院費用均少于對照組（均P＜0.05），次級預防組與對照組比較、初級預防組與次級預防組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表3。

表3 3組患者住院時間、住院費用比較

2.3 PEG-rhG-CSF所致不良反應發(fā)生情況 使用PEG-rhG-CSF進行預防的初級預防組、次級預防組患者中，共發(fā)生不良反應4例，發(fā)生率為7.41%，與PEG-rhGCSF相關的不良反應有3例，占5.56%。主要的不良反應有骨痛、乏力。根據(jù)WHO不良反應分級，骨痛為Ⅰ/Ⅱ度，一般持續(xù)2～3d后緩解，患者均能夠忍受，無需應用止痛藥；乏力為Ⅰ度，持續(xù)約1～2d緩解。

3 討論

中性粒細胞缺乏是DLBCL化療后常見的不良反應，會導致FN的發(fā)生、化療的延遲或化療劑量的減量[9]。因此，積極處理或預防中性粒細胞缺乏是化療順利進行的關鍵。G-CSF是能夠促進粒系增殖與分化的藥物，能有效減少骨髓抑制的發(fā)生[10-11]，但其半衰期短，需要連續(xù)多日給藥，治療不便，增加患者痛苦，也會使治療成本增加[12]。Yokoyama等[13]回顧性分析了466例RCHOP方案化療的非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤患者，應用G-CSF進行預防后，其化療后中性粒細胞缺乏發(fā)生率仍高達31.0%。PEG-rhG-CSF與G-CSF相比半衰期顯著延長，血藥濃度更加穩(wěn)定[14]。Bond等[15]、黃麗等[16]的Meta分析結(jié)果顯示使用PEG-rhG-CSF與使用G-CSF預防相比較，F(xiàn)N發(fā)生率、中性粒細胞缺乏發(fā)生率及持續(xù)時間相當，但PEG-rhG-CSF每化療周期僅需使用1次，使用方式較G-CSF更便捷。

黃慧強等[17]研究入組410例淋巴瘤患者，結(jié)果顯示PEG-rhG-CSF預防能夠有效降低化療過程中Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率及FN發(fā)生率。本研究中，應用PEG-rhGCSF來預防DLBCL患者化療后的骨髓抑制，其中性粒細胞缺乏發(fā)生率及FN發(fā)生率較對照組明顯降低，表明PEG-rhG-CSF在預防化療后中性粒細胞缺乏方面有明顯作用；而初級預防與次級預防效果無統(tǒng)計學差異，可能是受樣本量不大的影響。進一步研究顯示，初級預防組患者較對照組具有更高的化療及時率，這與Kourlaba等[18]、Liu 等[19]的研究結(jié)論相符，提示 PEG-rhG-CSF 能明顯減少化療周期延遲及減量化療的發(fā)生，保證足劑量、足療程完成化療。初級預防組患者獲得了90%以上的CR率，較其他兩組高，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與研究樣本量較小有關。

經(jīng)濟效益方面，有文獻報道，未用PEG-rhG-CSF者與使用者相比，住院費用明顯增加，增加了經(jīng)濟負擔[20-21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)初級預防組較對照組住院費用少，住院時間短。且考慮到與FN相關的成本，特別是患者生活質(zhì)量的潛在損失以及醫(yī)院病床和工作人員壓力的增加，預防性應用PEG-rhG-CSF總體上具有成本效益。在安全性方面，本研究中觀察到PEG-rhG-CSF的不良反應發(fā)生率約為5.56%，與Kubo等[22]報道的4.63%相近，主要是骨骼肌肉疼痛，程度為Ⅰ/Ⅱ度，持續(xù)2～3d，無需應用止痛藥物，說明其具有良好的耐受性。

綜上所述，預防性應用PEG-rhG-CSF能有效降低DLBCL患者化療后中性粒細胞缺乏發(fā)生率，不良反應輕，并且與G-CSF相比，每個化療周期僅給藥1次，避免了患者多次注射的痛苦，有利于治療計劃的實施。