王怡茹 韋婧 劉萍

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價柴胡中藥制劑治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床效果和安全性。 方法 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）及PubMed數(shù)據(jù)庫，收集建庫至2019年6月1日關于柴胡中藥制劑治療心臟神經(jīng)官能癥的隨機對照試驗，根據(jù)納排標準和質(zhì)量評價篩選文獻，觀察組采用含有柴胡的中藥制劑干預，對照組治療措施不包含柴胡即可，應用Review Manager 5.3軟件進行meta分析。 結(jié)果 最終納入34項研究，納入研究的病例數(shù)為3269例。meta分析結(jié)果顯示：與對照組比較，柴胡中藥制劑可以提高患者的臨床有效率[OR = 4.08，95%CI（3.35，4.97），P < 0.000 01]，降低焦慮自評量表評分[MD = -6.68，95%CI（-11.46，-1.90），P = 0.006]、漢密爾頓焦慮量表評分[MD = -2.85，95%CI（-4.20，-1.50），P < 0.0001]、抑郁自評量表評分[MD = -14.45， 95%CI（-26.47，-2.42），P = 0.02]和漢密爾頓抑郁量表評分[MD = -2.12，95%CI（-3.54，-0.70），P = 0.003]，且柴胡中藥制劑不良反應較少[OR = 0.25，95%CI（0.09，0.75），P = 0.01]，差異均有統(tǒng)計學意義。 結(jié)論 柴胡中藥制劑能夠改善心臟神經(jīng)官能癥患者的臨床癥狀，且不良反應較少。鑒于納入研究的質(zhì)量較低，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的隨機研究加以證實。

[關鍵詞] 柴胡;心臟神經(jīng)官能癥;系統(tǒng)評價;meta分析

[中圖分類號] R749.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（b）-0164-07

[Abstract] Objective To systematically evaluate clinical effect and safety of Radix Bupleuri medication in the treatment of cardiac neurosis. Methods Randomized controlled trials about Radix Bupleuri medication treating cardiac neurosis were collected from CNKI， WanFang， VIP and PubMed database from library built until June 1， 2019. Studies were selected according to the inclusion， exclusion and quality. Observation group was treated with Radix Bupleuri medication， and control group did not include that. Review Manager 5.3 software was used to analyze. Results Thirty-four studies involving 3269 cases were included. Meta-analysis showed that compared with control group， Radix Bupleuri medication could increase the effective rate of clinical syndromes improvement [OR = 4.08， 95%CI （3.35， 4.97）， P < 0.000 01]， reduce self-rating anxiety scale score [MD = -6.68， 95%CI （-11.46， -1.90）， P = 0.006]， Hamilton anxiety scale score [MD = -2.85， 95%CI （-4.20， -1.50）， P < 0.0001]， self-rating depression scale score [MD = -14.45， 95%CI （-26.47， -2.42）， P = 0.02] and Hamilton depression scale [OR = -2.12， 95%CI （-3.54， -0.70）， P = 0.003]. There were less adverse events in Radix Bupleuri medication group [OR = 0.25， 95%CI （0.09， 0.75）， P = 0.01]. The differences were statistically significant. Conclusion Radix Bupleuri medication can improve clinical symptoms of cardiac neurosis patients and cause less adverse reactions. As the low quality of included studies， more well-designed randomized controlled trials are required to prove this conclusion.

[Key words] Radix Bupleuri; Cardiac neurosis; Systematic review; Meta-analysis

心臟神經(jīng)官能癥是一種以心血管系統(tǒng)癥狀為主，但實則是神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的一種臨床綜合征。臨床多表現(xiàn)為心悸、心前區(qū)疼痛、氣短、呼吸困難、失眠多夢等心血管及自主神經(jīng)系統(tǒng)相關癥狀。患者常合并焦慮抑郁、神經(jīng)衰弱等心理障礙，但各項理化檢查卻無明顯異常[1]。研究表明，就診于心內(nèi)科門診的患者中1/3屬于該病[2]。西醫(yī)治療通常給予鎮(zhèn)靜劑、β-受體阻滯劑及營養(yǎng)神經(jīng)藥，根據(jù)情況予以抗焦慮抑郁藥，臨床效果多不太理想，且病情易反復、藥物副作用較大[3]。中醫(yī)在面對此類患者時多從肝論治，柴胡作為一味經(jīng)典的疏肝理氣藥，在治療心臟神經(jīng)官能癥時獲得良好療效。本研究采用meta分析方法系統(tǒng)評價柴胡治療心臟神經(jīng)官能癥的效果及安全性，以期為柴胡治療心臟神經(jīng)官能癥提供可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究對象：明確診斷為心臟神經(jīng)官能癥患者，排除器質(zhì)性心臟病，或引起的相關癥狀的其他器質(zhì)性疾病;②干預措施：觀察組給予含有柴胡的中藥制劑;③對照措施：對照組可選擇性給予不含有柴胡的中藥制劑、西醫(yī)常規(guī)治療（鎮(zhèn)靜劑、β-受體阻滯劑及營養(yǎng)神經(jīng)藥等）以及疏導安慰;④結(jié)局指標：臨床總有效率，焦慮量表評分，抑郁量表評分，不良反應;⑤研究類型：隨機對照試驗。

1.2 排除標準

綜述、動物實驗、個案報道、用藥體會及治療經(jīng)驗等;設計類型為前后對照等非隨機對照試驗，或未明確是隨機對照研究;雖為不同的文獻報道，但所用數(shù)據(jù)相同。

1.3 文獻檢索

檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）及PubMed，檢索自數(shù)據(jù)庫建庫至2019年6月1日所有公開發(fā)表的柴胡治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床試驗，并輔以手工檢索紙質(zhì)版期刊。中文檢索詞主要包括“柴胡”“心臟神經(jīng)官能癥”“心臟官能癥”“心臟神經(jīng)癥”，英文數(shù)據(jù)庫主要檢索詞包括“Chaihu”“Radix Bupleuri”“cardiac neurosis disease”“cardiac neurosis”。

1.4 數(shù)據(jù)提取與風險評價

根據(jù)納排標準閱讀文獻題目和摘要，排除不相關的文獻后完成初篩。后通過閱讀全文進行二次篩查，最終確定納入研究的文獻。風險評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風險評價工具。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Review Manager 5.3軟件進行meta分析。有效率和不良反應采用比值比（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI）表示;抑郁量表[抑郁自評量表（SDS）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）]和焦慮量表[焦慮自評量表（SAS）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）]采用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。異質(zhì)性檢驗通過Q統(tǒng)計量和I2檢驗衡量計算，當I2 < 50%且P > 0.1時，認為不存在異質(zhì)性，用固定效應模型分析;如I2 > 50%且P < 0.1存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索

根據(jù)檢索策略共檢索到458篇相關文獻，其中重復文獻218篇，通過閱讀題目和摘要進行排除后還剩余240篇，閱讀全文后共排除38篇，最終納入的文獻有33篇[4-36]，可納入分析的研究有34篇。見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

納入研究3269例，觀察組1759例，對照組1510例。觀察組采用的復方中逍遙散為底方有14個[4，7-9，12-13，20，24-25，27-29，36]，柴胡疏肝散為底方有5個[6，16，22，33，35]，柴胡加龍骨牡蠣湯為底方有6個[10，14，17-18，30，32]，其他還有溫膽湯[25]、升陷湯合桂枝茯苓丸[5]、寧心湯[19，21，26]、歸脾湯[7，13]、天王補心丹[10]、當歸六黃湯[33]、柴胡安心膠囊[11]以及自擬方[15，23，31，34];對照組干預措施包括谷維素、美托洛爾、黛力新、地西泮、維生素、氟哌噻噸美利曲辛片以及穩(wěn)心顆粒常規(guī)西藥治療和中成藥治療（不含有柴胡）。關于基線一致性有2個研究[4，30]未提及，其余研究均明確提出兩組基線一致。干預療程最短10 d[20，26]，最長60 d[9，12，28]，平均干預天數(shù)為32.6 d。見表1。所有研究明確提出設計類型為臨床隨機對照研究，8篇文獻報道具體隨機方法，6篇[5，11，15，18，30，32]采用隨機數(shù)字表，2篇[21，24]采用抽簽。風險評估見圖2。

2.3 結(jié)局指標分析

2.3.1 臨床療效? 納入34個隨機對照試驗[4-36]，3269例受試者，無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P = 0.74，I2 = 0%），采用固定效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR = 4.08， 95%CI（3.35，4.97），P < 0.000 01]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善臨床總有效率明顯高于其他療法。見圖3。

2.3.2 焦慮量表評分? ①SAS：納入3個[5，14，16]隨機對照試驗，215例受試者，有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P < 0.05，I2 = 86%），采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組SAS焦慮量表評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD = -6.68，95%CI（-11.46，-1.90），P = 0.006]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善患者焦慮情況明顯優(yōu)于其他療法。見圖4。②HAMA：納入11個[6，11，12，15，19-22，34，36]隨機對照試驗，1053例受試者，有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P < 0.05，I2 = 88%），采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組HAMA焦慮量表評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD = -2.85， 95%CI（-4.20，-1.50），P < 0.0001]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善患者焦慮情況明顯優(yōu)于其他療法。見圖5。

2.3.3 抑郁量表評分? ①SDS：納入3個[5，14，20]隨機對照試驗，335例受試者，有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P < 0.05，I2 = 98%），采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組SDS抑郁量表評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD = -14.45，95%CI（-26.47，-2.42），P = 0.02]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善患者抑郁情況明顯優(yōu)于其他療法。見圖6。②HAMD：納入9個[6，11-12，15，19，21-22，36]隨機對照試驗，781例受試者，有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P < 0.05，I2 = 94%），采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組SDS抑郁量表評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD = -2.12， 95%CI（-3.54，-0.70），P = 0.003]，說明使用含有柴胡的中藥制劑改善患者抑郁情況明顯優(yōu)于其他療法。見圖7。

2.3.4 不良反應? 納入3個[15，19，30]隨機對照試驗，239例受試者，無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P = 0.33，I2= 10%），采用固定效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示，觀察組不良反應發(fā)生率為3.31%（4/121），對照組不良反應發(fā)生率為12.71%（15/118），觀察組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR = 0.25，95%CI（0.09，0.75），P = 0.01]，說明使用含有柴胡的中藥制劑安全性明顯優(yōu)于其他療法。除該3篇文獻外，有8篇文獻[5，11，14，20-21，23，27，31]提出兩組均未見明顯的不良反應，或兩組不良反應差異無統(tǒng)計學意義。出現(xiàn)的不良反應包括口干、惡心、嗜睡、疲倦、頭暈等。見圖8。

2.4 發(fā)表偏倚分析

漏斗圖對發(fā)表情況進行分析和報告，縱坐標為OR的對數(shù)值標準誤s，橫坐標為OR值，結(jié)果分布基本對稱，說明本次研究所納入的文獻存在發(fā)表偏倚可能性較小。見圖9。

3 討論

近年多篇系統(tǒng)評價提示中醫(yī)藥可改善心臟神經(jīng)官能癥患者的臨床癥狀[37-40]。藥理學研究亦提示柴胡可抗抑郁，吳丹等[41]發(fā)現(xiàn)，柴胡抗抑郁的靶點主要涉及MAPK和PI3K-AKT等信號通路。本次系統(tǒng)評價結(jié)果表明心臟神經(jīng)官能癥患者經(jīng)柴胡中藥制劑治療取得了確切的臨床效果，用藥安全性較高。

[參考文獻]

[1]? 陳灝珠.實用內(nèi)科學[M].14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009.

[2]? Horeitz AV. How an age of anxiety became an age of depression [J]. Milbank Quart，2010，1（88）：112-138.

[3]? 崔瑞艷，韋倩，焦景泰，等.心臟神經(jīng)官能癥的醫(yī)學研究[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2016，3（20）：4116-4117.

[4]? 鮑淑娟，馮晶.丹梔逍遙散加減治療心臟神經(jīng)官能癥32例[J].長春中醫(yī)藥大學學報，2009，25（6）：862.

[5]? 陳艷俏，張成英，陳少軍，等.升陷湯合桂枝茯苓丸加減治療心臟神經(jīng)官能癥的療效觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2018，18（5）：595-597.

[6]? 崔萍.柴胡疏肝散聯(lián)合黛力新治療心臟神經(jīng)官能癥療效觀察[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2012，12（1）：17-19.

[7]? 杜笑巖，劉東輝.逍遙丸聯(lián)合歸脾丸治療心臟神經(jīng)官能癥54例[J].陜西中醫(yī)，2007，28（11）：1529.

[8]? 段慧杰，李楠，李霞，等.逍遙散治療心臟神經(jīng)官能癥療效觀察[J].四川中醫(yī)，2004，22（4）：39-40.

[9]? 方居正.疏肝解郁治療心臟神經(jīng)官能癥83例[J].光明中醫(yī)，2008，23（10）：1493-1494.

[10]? 高安.天王補心丹合柴胡龍牡湯加減治療心臟神經(jīng)官能癥40例[J].四川中醫(yī)，2012，30（2）：81-82.

[11]? 高延秋.柴胡安心膠囊對心血管神經(jīng)癥的療效和安全性觀察[D].石家莊：河北醫(yī)科大學，2007.

[12]? 黃炳銀.逍遙散聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療心臟神經(jīng)官能癥臨床療效觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2011，7（5）：104-105.

[13]? 霍瑞樓.逍遙散聯(lián)合歸脾湯加減對心臟神經(jīng)官能癥患者心臟自主神經(jīng)功能的影響[J].河北中醫(yī)，2016，38（4）：565-568.

[14]? 姜偉超，周亞濱.柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減治療心臟神經(jīng)癥臨床研究[J].中國中醫(yī)急癥，2015，24（7）：1146-1148.

[15]? 李戈媛.“雙心醫(yī)學”模式在肝郁脾虛型心臟神經(jīng)癥患者中的臨床研究[D].昆明：云南中醫(yī)學院，2018.

[16]? 李菡，羅利玲.柴胡疏肝散合溫膽湯加減治療心臟神經(jīng)癥80例臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（18）：672-673.

[17]? 李龍，高旭陽，遇昕.柴胡加龍骨牡蠣湯治療心臟神經(jīng)癥臨床觀察[J].心血管病防治知識，2011（3）：20，22.

[18]? 李楠，薛長玲，李霞.柴胡加龍骨牡蠣湯治療心血管神經(jīng)癥療效觀察[J].四川中醫(yī)，2004，22（11）：44-45.

[19]? 李正秋，賈淑萍.疏肝寧心湯治療心臟神經(jīng)癥的臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2009，31（8）：1145-1146.

[20]? 龍友紅.逍遙散治療心臟神經(jīng)官能癥隨機平行對照研究[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2013，27（9）：49-51.

[21]? 潘沖.寧心湯治療心臟神經(jīng)官能癥的療效觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2018，27（3）：507-510.

[22]? 裴國憲.柴胡疏肝散治療心臟神經(jīng)癥療效觀察[J].中國傷殘醫(yī)學，2013，21（10）：174-175.

[23]? 孫耀先，閆平正，姚培太.逍遙散加減治療心臟神經(jīng)癥[J].實用醫(yī)技雜志，2008，15（27）：3712-3713.

[24]? 覃裕旺，陳遠平.疏肝健脾法治療心臟神經(jīng)官能癥療效觀察[J].四川中醫(yī)，2008，26（6）：68-69.

[25]? 王愷.逍遙散合溫膽湯加減治療心臟神經(jīng)官能癥60例[J].中國實驗方劑學雜志，2010，16（4）：194-195.

[26]? 王林，王淑艷，孫紅梅，等.自制郁香寧心合劑治療心血管神經(jīng)癥99例療效觀察[J].臨床薈萃，2007，22（11）：810.

[27]? 王小強.丹梔逍遙散加減治療心臟神經(jīng)官能癥51例[J].中國民間療法，2007，15（8）：29-30.

[28]? 王曉凱.逍遙散治療心臟神經(jīng)官能癥臨床研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2011，8（19）：165-166.

[29]? 魏緒華.加味逍遙散治療心臟神經(jīng)官能癥79例臨床觀察[J].四川中醫(yī)，2008，26（5）：58-59.

[30]? 吳北軍.柴胡加龍骨牡蠣湯治療心血管神經(jīng)癥76例的臨床觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2016，35（13）：23.

[31]? 夏柔娟，鄭俊，孫耀先.柴胡疏肝散加減治療心臟神經(jīng)癥128例[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6（27）：156.

[32]? 楊軍用，甘霞，楊百京.柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療心臟神經(jīng)官能癥60例[J].中醫(yī)臨床研究，2017，9（10）：81-82.

[33]? 楊可，鄭大為.當歸六黃湯合柴胡疏肝散治療心臟神經(jīng)官能癥臨床觀察[J].健康必讀，2012（7）：342.

[34]? 於悅.舒心安神湯治療心臟神經(jīng)官能癥臨床研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，11（24）：118-120.

[35]? 張秀珍.柴胡疏肝散合養(yǎng)心湯治療心臟神經(jīng)官能癥56例[J].山東中醫(yī)雜志，2012，31（2）：104-105.

[36]? 趙俊坡.逍遙散加減對女性心臟神經(jīng)官能癥患者炎癥因子的影響[J].河北中醫(yī)，2016，38（3）：412-416.

[37]? 劉海峰，杜武勛，毛文艷，等.參松養(yǎng)心膠囊治療心臟神經(jīng)官能癥療效性及安全性的Meta分析[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2016，8（8）：911-915.

[38]? 羅何維.中醫(yī)藥治療心臟神經(jīng)癥療效的系統(tǒng)評價與Meta分析[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2016.

[39]? 萬曉華，吳煥林，陳小光，等.逍遙散加減治療心臟神經(jīng)官能癥療效的Meta分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2018，16（19）：2823-2828.

[40]? 張愛莉.柴胡加龍骨牡蠣湯治療心臟神經(jīng)癥的臨床觀察及Meta分析[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學，2018.

[41]? 吳丹，高耀，向歡，等.基于網(wǎng)絡藥理學的柴胡抗抑郁作用機制研究[J].藥學學報，2018，53（2）：210-219.

（收稿日期：2019-06-27? 本文編輯：李亞聰）