陳志強(qiáng)

【摘要】 目的：探討糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）、甲胎蛋白（AFP）及癌胚抗原（CEA）在原發(fā)性肝癌（PLC）診斷中的價(jià)值。方法：選取2018年9月-2019年7月筆者所在醫(yī)院收治的PLC患者50例作為觀察組，另選取同時(shí)期于醫(yī)院體檢的健康人群50例作為對(duì)照組。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA19-9、血清CEA水平、血清AFP水平。對(duì)比兩組上述指標(biāo)差異，并采用SPSS軟件分析血清CA19-9、血清CEA、血清AFP水平單獨(dú)及聯(lián)合診斷PLC的效能。結(jié)果：觀察組血清CA19-9、CEA、AFP水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。血清CA19-9、CEA、AFP水平單獨(dú)診斷PLC的Kappa值由高到低依次為AFP（0.560）、CA19-9（0.540）、CEA（0.400），但均低于三者聯(lián)合診斷的Kappa值（0.800）。血清CA19-9、CEA、AFP水平單獨(dú)診斷PLC的Youden指數(shù)由高到低依次為AFP（0.560）、CA19-9（0.540）、CEA（0.400），但均低于三者聯(lián)合診斷的Youden指數(shù)（0.800）。結(jié)論：血清CA19-9、CEA、AFP水平均對(duì)PLC的診斷具有一定的價(jià)值，但三者聯(lián)合診斷效能更高，可作為臨床診斷PLC的指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌 糖類(lèi)抗原 甲胎蛋白 癌胚抗原 診斷價(jià)值

[Abstract] Objective： To investigate the value of carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， alpha fetoprotein （AFP） and carcinoembryonic antigen （CEA） in the diagnosis of primary liver cancer （PLC）. Method： From September 2018 to July 2019， 50 patients with PLC in our hospital were selected as the observation group， and 50 healthy people in the same period in our hospital were selected as the control group. Serum CA19-9， serum CEA and serum AFP levels were detected by chemiluminescence method. The differences of the above indexes were compared between the two groups. SPSS software was used to analyze the serum CA19-9， serum CEA， serum AFP levels and the efficacy of combined diagnosis of PLC. Result： The serum levels of CA19-9， CEA and AFP in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The Kappa values of serum CA19-9， CEA and AFP levels from high to low were AFP （0.560）， CA19-9 （0.540）， CEA （0.400）， but they were lower than the Kappa value of the combined diagnosis （0.800）. The Youden index of serum CA19-9， CEA， and AFP in the diagnosis of PLC from high to low were AFP （0.560）， CA19-9 （0.540）， CEA （0.400）， but they were lower than the Youden index of the combined diagnosis （0.800）. Conclusion： Serum CA19-9， CEA and AFP levels have certain value for the diagnosis of PLC， but the combination of the three is more effective and can be used as an indicator for clinical diagnosis of PLC.

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，也是第三位致死腫瘤，嚴(yán)重影響著患者的健康[1]。對(duì)PLC的早期診斷，有助于提高其療效，也是延長(zhǎng)PLC患者生存率的重要手段[2]。目前，血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和肝臟影像學(xué)檢查是高危人群早期篩查的主要手段[2-3]。但仍有部分PLC患者血清AFP呈低水平，進(jìn)而導(dǎo)致誤診、漏診。此外，對(duì)于缺乏典型影像學(xué)特征的患者，肝穿刺活檢可獲得準(zhǔn)確的病理結(jié)果，但該方法為有創(chuàng)檢查，較難應(yīng)用于大范圍篩查[4]。由此可見(jiàn)，尋求一種簡(jiǎn)便、高效的診斷方法，已經(jīng)成為目前亟待解決的問(wèn)題。糖類(lèi)抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）是一種與胰腺癌有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)也被發(fā)現(xiàn)在其他消化道惡性腫瘤及肺癌、卵巢癌中呈高表達(dá)[5-6]。與CA19-9類(lèi)似，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是一種內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)惡性腫瘤標(biāo)志物[7-8]。盡管已有研究報(bào)道CA19-9、CEA可在一定程度上診斷PLC，但受人種、地域、檢測(cè)方法影響，各文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同[9]。為了進(jìn)一步探討CA19-9、CEA、AFP水平在診斷PLC中的價(jià)值，充實(shí)研究結(jié)果，本文進(jìn)行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月-2019年7月筆者所在醫(yī)院收治的PLC患者50例作為觀察組，另選取同時(shí)期于醫(yī)院體檢的健康人群50例作為對(duì)照組。PLC患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理檢查結(jié)果證實(shí)為肝細(xì)胞癌;（2）年齡≥18歲;（3）臨床資料完整。PLC患者排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他部位惡性腫瘤;（2）存在免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及其他可能影響血清CA19-9、CEA、AFP水平改變;（3）接受放療、化療。健康人群納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲。健康人群排除標(biāo)準(zhǔn)：同PLC患者排除標(biāo)準(zhǔn)。PLC患者男36例，女14例，年齡38～78歲，平均（52.62±9.79）歲。健康人群男35例，女15例，年齡32～75歲，平均（49.15±10.22）歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，研究對(duì)象對(duì)本次研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 血清CA19-9 于清晨，抽取所有研究對(duì)象肘靜脈血5 ml，立即-4 ℃下，3 000 r/min（離心半徑15 cm）下離心10 min，取上層血清，置于冰箱（-20 ℃）保存，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。糖類(lèi)抗原19-9定量檢測(cè)試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）（械準(zhǔn)字2014第3405201號(hào)）購(gòu)于羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。

1.2.2 血清CEA 方法同前，癌胚抗原定量檢測(cè)試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）（械準(zhǔn)字2014第3404885號(hào)）購(gòu)于羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。

1.2.3 血清AFP 方法同前，甲胎蛋白定量檢測(cè)試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）（械準(zhǔn)字2014第3404874號(hào)）購(gòu)于羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。

根據(jù)試劑盒說(shuō)明，以血清CA19-9>37.00 U/ml記為陽(yáng)性，CEA>4.70 ng/ml記為陽(yáng)性，AFP>30.00 ng/ml記為陽(yáng)性。

1.3 觀察指標(biāo)

比較觀察組及對(duì)照組CA19-9、CEA、AFP水平，依據(jù)文獻(xiàn)[10]計(jì)算各指標(biāo)診斷PLC效能并進(jìn)行比較。靈敏度=真陽(yáng)性/（真陽(yáng)性+假陰性）×100%，特異度=真陰性/（真陰性+假陽(yáng)性）×100%，準(zhǔn)確度=（真陽(yáng)性+真陰性）/（真陽(yáng)性+真陰性+假陽(yáng)性+假陰性），漏診率=假陰性/（真陽(yáng)性+假陰性），誤診率=假陽(yáng)性/（假陽(yáng)性+真陰性），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性/（真陽(yáng)性+假陽(yáng)性）×100%，陰性預(yù)測(cè)值=真陰性/（真陰性+假陰性）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以分組依據(jù)為因變量，進(jìn)行Kappa檢驗(yàn)比較一致性，Kappa≥0.75視為診斷一致性極好，0.75>Kappa≥0.40視為診斷一致性一般，Kappa<0.40視為一致性較差[11]。以Youden指數(shù)評(píng)價(jià)診斷真實(shí)性，Youden指數(shù)越大，說(shuō)明診斷真實(shí)性越好[12]。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清CA19-9、CEA、AFP水平比較

觀察組血清CA19-9、CEA、AFP水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 血清CA19-9、CEA、AFP水平診斷PLC效能比較

血清CA19-9、CEA、AFP水平單獨(dú)診斷PLC Kappa值由高到低依次為AFP（0.560）、CA19-9（0.540）、CEA（0.400），但均低于三者聯(lián)合診斷Kappa值（0.800）。血清CA19-9、CEA、AFP水平單獨(dú)診斷PLC Youden指數(shù)由高到低依次為AFP（0.560）、CA19-9（0.540）、CEA（0.400），但均低于三者聯(lián)合診斷Youden指數(shù)（0.800），見(jiàn)表2、表3。

3 討論

腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)是診斷PLC的主要手段。目前AFP是臨床用于診斷PLC的重要標(biāo)志物之一，但據(jù)不同文獻(xiàn)報(bào)道，20%～40% PLC患者血清AFP指標(biāo)在正常范圍內(nèi)，另外，在某些非PLC肝臟疾病患者中，也有部分為AFP增高[13]。由此可見(jiàn)，單獨(dú)依靠AFP診斷PLC的效能有限。CA19-9是一種黏蛋白，也是目前診斷胰腺癌敏感性最高的腫瘤標(biāo)志物，但其診斷PLC的價(jià)值有限。CEA常用于結(jié)直腸癌的診斷，盡管有報(bào)道稱(chēng)部分PLC患者CEA表達(dá)異常，但尚不能將CEA單獨(dú)作為診斷PLC的標(biāo)志物[14]。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，一種腫瘤標(biāo)志物可在于不同惡性腫瘤內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)，而同一種惡性腫瘤內(nèi)，也可出現(xiàn)多個(gè)高表達(dá)的腫瘤標(biāo)志物[15]。因此，選取多個(gè)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合診斷，可增加單一標(biāo)志物診斷效能低下的問(wèn)題。

既往已有研究嘗試將血清CA19-9、CEA、AFP水平聯(lián)合診斷PLC或者結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，但受人種、對(duì)照樣本及檢測(cè)方法不同的影響，結(jié)果不盡相同[16-17]。本研究結(jié)果顯示，PLC患者血清CA19-9、CEA、AFP水平均高于同時(shí)期健康對(duì)照人群，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這一結(jié)果說(shuō)明，從整體水平上看，PLC患者血清中上述腫瘤標(biāo)志物均呈高表達(dá)。為了進(jìn)一步分析血清CA19-9、CEA、AFP指標(biāo)診斷PLC的效能，本研究根據(jù)檢測(cè)試劑盒說(shuō)明，將CA19-9>37.00 U/ml記為陽(yáng)性，CEA>4.70 ng/ml記為陽(yáng)性，AFP>30.00 ng/ml記為陽(yáng)性，并將檢測(cè)結(jié)果與病理結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，血清CA19-9、CEA、AFP水平單獨(dú)診斷PLC的效能有限，Kappa值由高到低依次為AFP、CA19-9、CEA，其中，血清AFP、CA19-9一致性一般，血清CEA一致性較差，而將三者聯(lián)合進(jìn)行診斷，其Kappa值則達(dá)到了0.800，一致性極好。此外，本研究還分析了上述三個(gè)指標(biāo)診斷PLC的Youden指數(shù)，結(jié)果顯示，清CA19-9、CEA、AFP水平單獨(dú)診斷PLC Youden指數(shù)由高到低依次為AFP、CA19-9、CEA，三者聯(lián)合診斷的Youden指數(shù)為0.800，具有較好的診斷真實(shí)性。

綜上所述，血清CA19-9、CEA、AFP水平均對(duì)PLC的診斷具有一定的價(jià)值，但三者聯(lián)合診斷效能更高，可作為臨床診斷PLC的指標(biāo)。但同時(shí)也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，血清標(biāo)志物用于診斷惡性腫瘤，其診斷效能的驗(yàn)證，是需要大量臨床樣本的，本研究中100例樣本稍顯不足，這也是本研究的局限性。

參考文獻(xiàn)

[1] Akinyemiju T，Abera S，Ahmed M，et al.The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global， regional， and national level： results from the Global Burden of Disease Study 2015[J].JAMA Oncology，2017，3（12）： 1683-1691.

[2] Zhou J，Sun H C，Wang Z，et al.Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China （2017 edition）[J]. Liver Cancer，2018，7（3）：235-260.

[3] Jang J Y，Lee J S，Kim H J，et al.The general rules for the study of primary liver cancer[J].J Liver Cancer，2017，17（1）：19-25.

[4] Sia D，Villanueva A，F(xiàn)riedman S L，et al.Liver cancer cell of origin， molecular class， and effects on patient prognosis[J].Gastroenterology，2017，152（4）：745-761.

[5] Kamisawa T，Wood L D，Itoi T，et al.Pancreatic cancer[J].The Lancet，2016，388（10039）：73-85.

[6] Chen F，Shen J，Wang J，et al.Clinical analysis of four serum tumor markers in 458 patients with ovarian tumors： diagnostic value of the combined use of HE4， CA125， CA19-9， and CEA in ovarian tumors[J].Cancer Management and Research，2018，10（2）：1313-1319.

[7] Spindler B A，Bergquist J R，Thiels C A，et al.Incorporation of CEA improves risk stratification in stage II colon cancer[J].Journal of Gastrointestinal Surgery，2017，21（5）：770-777.

[8]劉蘭鳳，田斌，劉海燕，等.腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA19-9和CA72-4的檢測(cè)在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（5）：596-597.

[9] Edoo M I A，Chutturghoon V K，Wusu-Ansah G K，et al.Serum Biomarkers AFP， CEA and CA19-9 Combined Detection for Early Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma[J].Iranian Journal of Public Health，2019，48（2）：314-317.

[10]孟菁菁，賈建民.AFP-L3、Fer、TSGF聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].實(shí)用癌癥雜志，2019，34（9）：1402-1404.

[11]龔信建，林曉春.電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)消化道腫瘤 5 項(xiàng)標(biāo)志物的診斷試驗(yàn)與評(píng)價(jià)[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14（17）：2565-2567.

[12]宋曉婷，國(guó)嬌，譚順順，等.血清QSOX-1、GSN、AFP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].山東醫(yī)藥，2018（8）：54-56.

[13] Notarpaolo A，Layese R，Magistri P，et al.Validation of the AFP model as a predictor of HCC recurrence in patients with viral hepatitis-related cirrhosis who had received a liver transplant for HCC[J].Journal of Hepatology，2017，66（3）：552-559.

[14] Yoshikawa M，Morine Y，Ikemoto T，et al.Elevated Preoperative Serum CEA Level Is Associated with Poor Prognosis in Patients with Hepatocellular Carcinoma Through the Epithelial–Mesenchymal Transition[J].Anticancer Research，2017，37（3）：1169-1175.

[15] Zhang B，Liang X L，Gao H Y，et al.Models of logistic regression analysis， support vector machine， and back-propagation neural network based on serum tumor markers in colorectal cancer diagnosis[J].Genet Mol Res，2016，15（2）：150-162.

[16]李嘉妍，宋金云，王建芳，等.AFP、CA19-9、CEA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的早期診斷價(jià)值[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（7）：1291-1295.

[17] Li Y，Li D J，Chen J，et al.Application of joint detection of AFP， CA19-9， CA125 and CEA in identification and diagnosis of cholangiocarcinoma[J].Asian pac J Cancer prev，2015，16（8）： 3451-3455.

（收稿日期：2019-10-18） （本文編輯：馬竹君）