龐博胡俊蛟何郡汪芹張智雯彭安全*

1中南大學湘雅二醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科(長沙410011)

2中南大學湘雅二醫(yī)院放射科(長沙410011)

梅尼埃?。∕eniere’s disease，MD）臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作性眩暈，波動性聽力下降，伴耳鳴和（或）耳悶[1,2]，病理生理機制尚不清楚。對藥物治療無效的難治性MD行內(nèi)淋巴囊手術的療效已爭議多年[3]。2015年，Saliba等[4]提出了一種新型內(nèi)淋巴囊手術方式——內(nèi)淋巴導管夾閉術（endolymphatic duct blockage，EDB），稱該術式不僅可以有效控制MD癥狀，還能避免損傷患者的耳蝸與前庭功能。但其作用機制尚不明確，缺乏療效評估的客觀依據(jù)。而梅尼埃病的主要病理改變?yōu)閮?nèi)淋巴積水（endolymphatic hydorps，EH），過去只有通過尸檢獲取內(nèi)耳組織進行病理檢查才可證實，近來內(nèi)耳釓造影磁共振成像（MRI）使活體觀察EH成為可能[5,6]。我們對一組難治性MD患者用內(nèi)耳釓造影證實EH后行EDB治療，術后復查再次行內(nèi)耳釓造影磁共振成像評估EH，并與臨床癥狀變化進行對比分析。目的是明確EH與臨床表現(xiàn)的關系，客觀評估EDB治療MD的臨床效果。

1 臨床資料與研究方法

1.1 研究對象

參照2017年中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科學分會和中華耳鼻咽喉科雜志編委會制定的MD診斷和治療指南[7]。2018年2月至2018年12月符合臨床診斷，藥物治療無效的單側MD病人26例，在內(nèi)耳釓造影證實單側EH后并在患者知情同意的情況下于我科實施內(nèi)淋巴導管夾閉術，其中女性12例，男性14例，年齡范圍為32-72歲，平均年齡50±10.0歲;病史2～15年,平均時間5±3.2年。術后隨訪再次行內(nèi)耳釓造影MRI，評估膜迷路積水與術前進行對比。4例患者缺乏術后內(nèi)耳釓造影不納入本研究。共22名受試者符合本研究納入標準。為探討膜迷路積水與MD臨床癥狀的關系，術前術后行純音測聽評價患者聽力情況；參照MD診斷和診療指南（2017年）對MD眩暈的定義，記錄患者術后眩暈發(fā)作次數(shù)。

所有患者均自愿接受經(jīng)鼓室或靜脈內(nèi)耳釓造影MRI檢查，并簽署知情同意書。

中南大學湘雅二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準本研究。

1.2 方法

1.2.1 釓造影MRI方法

第一次釓造影MRI（術前評估），患者雙耳經(jīng)鼓室注射8倍稀釋的釓噴酸葡胺造影劑（Magnevist，拜耳先靈公司，德國）0.8ml，24h后進行MR掃描。術后隨訪二次內(nèi)耳釓造影MRI，在MR掃描前24小時，雙耳鼓室注射8倍稀釋的釓噴酸葡胺造影劑，部分患者拒絕健耳注射，僅給予術耳注射，所有患者于MR掃描6小時前經(jīng)靜脈再次注射雙倍劑量釓造影劑（0.4ml/kg）。采用3.0T磁共振掃描儀（Magnetom Verio；西門子公司，德國）和12通道頭線圈進行內(nèi)耳掃描。所有患者均接受增強的三維液體衰減反轉恢復（three-dimensional fluid-attenuated inversion recovery，3D FLAIR）與三維真實重建反轉恢復（three-dimensional real inversion recovery，3D real IR）磁共振成像。3D-real IR序列掃描參數(shù)：體素0.4×0.4×0.8 mm，掃描時間14min，TR 9000ms，TE 181ms，TI 1730ms，層厚 0.80mm，F(xiàn)OV 160 ×160 mm，矩陣3300×918；3D FLAIR序列掃描參數(shù)：體素 0.7×0.7×0.6 mm，掃描時間 6min，TR 600ms，TE 387ms，TI 2100ms，層厚 0.60mm，回波鏈長度173，F(xiàn)OV 220×220 mm，矩陣1701× 810。

1.2.2 圖像分析

采用雙盲法由兩名經(jīng)驗豐富的影像科主治醫(yī)師進行圖像分析。在釓造影成像上，外淋巴呈高信號影，內(nèi)淋巴呈低信號影，使得內(nèi)外淋巴液的邊界得以區(qū)分，從而實現(xiàn)內(nèi)淋巴顯像。為了取得兩次影像評估的一致性，我們選擇顯示水平半規(guī)管環(huán)240°以上的軸位切面評估前庭和耳蝸積水程度。先勾繪出前庭內(nèi)外淋巴輪廓，使用Siemens syngo工作站計算出其前庭內(nèi)淋巴間隙面積和前庭總淋巴間隙（內(nèi)淋巴+外淋巴）面積。前庭積水率（VH%）=低信號區(qū)面積/總前庭面積×100%，根據(jù)2009年Nakashima等[8]提出的標準，前庭區(qū)內(nèi)淋巴積水程度分為：R≤1/3，無內(nèi)淋巴積水；1/3＜R≤1/2，輕度積水，R＞1/2，重度積水。耳蝸區(qū)內(nèi)淋巴積水程度分3級，0級（無內(nèi)淋巴積水，無前庭膜移位），1級（輕度積水，前庭膜移位但內(nèi)淋巴間隙面積不超過前庭階面積），2級（嚴重積水，前庭膜移位且內(nèi)淋巴間隙面積超過前庭階面）。前庭積水變化的確定：前庭積水率提高10點代表積水增加，減少10點代表積水減少，變動在10點內(nèi)代表積水無變化，小于33.3%代表積水消除。

1.2.3 EDB手術方法

手術具體步驟為：單純?nèi)橥磺虚_術后，在后半規(guī)管后下方、乙狀竇之間顯露內(nèi)淋巴囊，充分輪廓化，磨除后顱窩表面的骨質(zhì)，暴露內(nèi)淋巴囊骨外段及部分骨內(nèi)段的外側面，進一步磨除骨內(nèi)段內(nèi)側的巖骨骨質(zhì)，為置入鈦夾鉗創(chuàng)造出一個空間，插入鈦夾鉗的尖端，用2枚鈦夾夾閉內(nèi)淋巴導管（圖1A），將地塞米松明膠海綿置于內(nèi)淋巴囊表面，術后CT掃描確認鈦夾位置（圖1B）。術后傷口處理和術后護理與其他乳突手術相同。

圖1 A：左耳行乳突切除暴露內(nèi)淋巴囊后，用兩枚鈦夾阻塞后半規(guī)管后方的內(nèi)淋巴導管。B：CT示鈦夾所在乳突腔位置（紅色箭頭）。Fig.1 A:Left ear mastoidectomy and endolymphatic sac dissection showing the two titanium clips blocking the endolymphatic duct behind the posterior semicircular canal.B:CT image shows the titanium clips in the mastoid cavity(red arrow)

1.2.4 術后療效評定

（1）眩暈:參考中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科學分會2017年制訂的梅尼埃病療效評價標準，用治療后已滿2年者最后半年，術后不滿2年者以術后復查最近6個月每個月平均眩暈發(fā)作次數(shù)和治療前6個月的每個月平均發(fā)作次數(shù)進行比較，分為5級:A級0分完全控制;B級1～40分基本控制;C級41～80分部分控制;D級81～120分未控制;E級＞120分加重。（2）聽力：通過對比術前6個月和術后復查最近6個月最差一次純音測聽，500、1000和2000的骨導閾值（BC）的改變，來評價手術對于MD患者聽力的治療效果。當術后500、1000和2000Hz的純音測聽BC平均值升高超過10 dB代表聽力下降，降低超過10 dB時代表聽力改善，變化在10 dB以內(nèi)代表聽力無變化

2 結果

22例患者術后隨訪復查時間為10-19月，平均14月。術前和術后的臨床情況對比，包括術前6個月的眩暈發(fā)作次數(shù)和術后復查最近6個月的眩暈發(fā)作次數(shù)，相應時期的最差聽力水平（BC）和MRI結果。22例患者術前MR證實患側耳均存在前庭及耳蝸內(nèi)淋巴積水。術后積水變化與眩暈控制見表1，術后積水變化與聽力改變見表2。術后11例（50%）患者眩暈癥狀得到完全控制（A級），發(fā)現(xiàn)EH完全消除有3例（13.6%）（圖2），EH減少有3例（13.6%）（圖3），均伴聽力改善；5例（22.7%）EH無變化，聽力無明顯改變。5例（22.7%）患者眩暈得到基本控制（B級），EH增加者有1例（4.5%），4例（18.2%）EH無變化。4例（18.2%）患者眩暈得到部分控制（C級），EH均無明顯變化。2例（9.0%）眩暈癥狀未得到控制（D級），EH均加重（圖4）。

表1 術后積水變化與眩暈控制Table 1 Correlation between postoperative change of endolymphatic hydorps(EH)and vertigo attacks

表2 術后積水變化與聽力改變Table 2 Correlation between postoperative change of endolymphatic hydorps(EH)and hearing loss

圖2 左側梅尼埃病患者的3D-FLAIR MRI術前（A）術后（B）對比。A1：前庭區(qū)可見顯著積水，內(nèi)淋巴負影（紅色箭頭）擴張，使得外周高信號外淋巴顯影減少，無法區(qū)分球囊與橢圓囊。A2：術前聽力圖示患側重度聽力損失，骨導平均值為66.3dB。B1:術后釓造影顯示左耳前庭內(nèi)淋巴積水逆轉?？梢姼咝盘柕耐饬馨统錆M前庭區(qū)，并且可以區(qū)分球囊和橢圓囊。B2：術后聽力圖示骨導聽力為31.3dB，較術前明顯改善。Fig.2 3D-FLAIR MRI with left MD before surgery(A)and after surgery(B).A1.A significant EH was observed in vestibulewith dilated endolymphatic space(red arrow)effacing the vestibular perilymph(yellow arrow),in which the boundary between the saccule and the utricle cannot be detectable.A2.Audiogram shows severe hearing loss with a mean bone conduction PTA of 66.3 dB of the affected ear preoperatively.B1.Postoperative image shows reversal of hydrops in left ear.Normal bright perilymphatic fluid is now visible(red arrow),in which the saccule and utricle can be detected respectively.B2.Audiogram shows hearing improvement with a mean bone conduction PTA of 31.3 dB of the affected ear postoperatively.

圖3 右側梅尼埃患者3D-real IR MRI術前（A）術后（B）對比。A1：患耳前庭區(qū)內(nèi)淋巴積水嚴重，并有明顯的耳蝸積水（藍色箭頭），前庭區(qū)被擴張的內(nèi)淋巴負影（紅色箭頭）完全遮蓋，無高信號外淋巴顯影。前庭內(nèi)淋巴積水擴張至水平半規(guī)管（黃色箭頭）。A2：聽力圖示患耳術前中度聽力損失，骨導平均值為42.5dB。B1：術后圖像顯示右耳前庭內(nèi)淋巴積水消退。前庭區(qū)可見高信號外淋巴（黑色箭頭），可辨別出球囊和橢圓囊，此外，耳蝸基底轉的積水程度減少至輕度（藍色箭頭）。B2：聽力圖示患耳術后骨導平均值為16.3dB，較術前提高。但在低頻區(qū)（0.25-0.5kHz）仍存在35dB的骨氣導差。Fig.3 3D-real IR MRI with right MD before surgery(A)and after surgery(B).A1.An extremely large EH in vestibule with significant cochlear hydrops(blue arrow)is observed,with dilated dark endolymphatic space(red arrow)completely effacing the vestibular perilymph in which no bright vestibular perilymphatic fluid can be detected and a hydropic expansion of the horizontal canal is observed(yellow arrow).A2.Audiogram shows moderately severe hearing loss with a mean bone conduction PTA of 42.5 dB of the affected ear preoperatively.B1.Postoperative image shows reversal of vestibular hydrops in left ear.Normal bright perilymphatic fluid is now visible(black arrow)and the saccule and utricle can be detected respectively,moreover,cochlear hydrops is reduced from a significant hydrops to a mild hydrops in the basal turn(blue arrow).B2.Audiogram shows hearing improvement with a mean bone conduction PTA of 16.3 dB,but an air-bone gap of 35 dB in low tone frequencies(0.25 and 0.5 kHz)of the affected ear postoperativelyis still existed.

圖4 左側梅尼?；颊?D-real IR MRI術前（A）術后（B）對比。A1：在水平半規(guī)管層面（綠色箭頭），前庭區(qū)低信號的內(nèi)淋巴（紅色箭頭）被高信號的外淋巴（黃色箭頭）所包繞，耳蝸底轉也有輕度積水（藍色箭頭）。A2：紅色實線為前庭內(nèi)淋巴間隙面積(ROI 0.12cm2)，黃色實線為前庭內(nèi)外淋巴間隙面積(ROI 0.31cm2)，VH為39%。B1：術后圖像示前庭積水（紅色箭頭）增加，高信號的前庭外淋巴（黃色箭頭）范圍縮小，前庭內(nèi)淋巴積水擴散至水平半規(guī)管（綠色箭頭），并且在耳蝸基底轉處觀察到明顯的積水（藍色箭頭）。B2：紅色實線為內(nèi)淋巴間隙面積(ROI 0.155cm2)，黃色實線為前庭內(nèi)外淋巴間隙面積(ROI 0.31cm2)，VH為50%Fig.4 3D-real IR MRI with left MD before surgery(A)and after surgery(B).A1.The image shows black endolymph(red arrow)is surrounded by white perilymph(yellow arrow)with mild hydrops in basal turn of the cochlea(blue arrow)and bright lateral semicircular canal(green arrow).A2.The red solid trace indicates the endolymphatic space(ROI 0.12cm2)and the yellow solid trace indicates the fluid space(ROI 0.31cm2)in the vestibule with VH 39%.B1.Postoperative image shows the vestibular hydrops(red arrow)is increased,in which bright vestibular perilymphatic fluid(yellow arrow)is reduced,the enhancement of vestibular endolymph spreads into lateral semicircular canal(green arrow)and significant hydrops in basal turn of the cochlea(blue arrow)is observed.B2.The red solid trace indicates the endolymphatic space(ROI 0.155cm2)and the yellow solid trace indicates the fluid space(ROI 0.31cm2)in the vestibule with VH50%.

3 討論

梅尼埃病臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作性眩暈，波動性聽力下降，伴耳鳴和（或）耳悶，其中約10-20%的患者為藥物治療無效的頑固性梅尼埃病。理想的MD治療應該是控制眩暈，消除耳鳴和改善聽力。最近的文獻報道，與傳統(tǒng)的內(nèi)淋巴囊手術相比，內(nèi)淋巴導管夾閉術（EDB）可以在不損傷前庭和耳蝸的情況下，更加有效的控制眩暈癥狀[9]，Saliba[4]等提出，內(nèi)淋巴囊既能吸收也能分泌內(nèi)淋巴液，當分泌增加的因素超過吸收降低的因素，過多的內(nèi)淋巴液倒入迷路，產(chǎn)生內(nèi)淋巴積水，引起相應癥狀。因此通過阻斷內(nèi)淋巴導管，減少內(nèi)淋巴囊分泌過多的內(nèi)淋巴液倒入迷路，進而減輕內(nèi)淋巴積水消除癥狀。

本研究中，22例難治性梅尼埃患者接受EDB手術后，3例前庭和耳蝸積水完全消除，3例部分消除，說明EDB手術確實對部分MD病人的膜迷路積水具有逆轉作用，其機理尚未明確。人類內(nèi)淋巴囊的免疫組化研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴囊骨外段上皮代謝活躍，具有分泌和吸收功能[10]；MD病人的內(nèi)淋巴囊超微結構顯示糖蛋白異常增高，存在過度分泌[11]；而內(nèi)淋巴囊分泌過多產(chǎn)生的EH在阻斷內(nèi)淋巴導管后有可能消除，本研究中6例病人（27.3%）在阻斷內(nèi)淋巴導管后出現(xiàn)EH完全或部分逆轉也支持內(nèi)淋巴囊過度分泌產(chǎn)生EH這一假說，至少在部分病人中得到驗證。

內(nèi)淋巴積水是否與臨床癥狀有關一直存有爭議[12]，而內(nèi)耳釓造影MRI評估MD病人的EH變化可能解開這一謎團。之前有文獻報道內(nèi)淋巴囊手術失敗者MRI顯示EH仍然存在[13]，Sepahdari[14]等發(fā)現(xiàn)MD患者使用乙酰唑胺治療后癥狀消除伴EH反轉，停藥后EH再現(xiàn)伴癥狀復發(fā)，本研究顯示在EDB手術后，6例病人EH完全或部分消除伴有眩暈癥狀消除及聽力改善，而2例病人EH增加伴眩暈癥狀未控制，其中1例出現(xiàn)聽力下降，表明MD的臨床癥狀與膜迷路積水之間存在明顯相關性。我們認為MD的治療重點在消除或減輕EH，不僅控制眩暈，而且為改善或穩(wěn)定病人的聽力帶來希望。

此外，本研究22例病人中有13例眩暈癥狀完全或部分控制，但內(nèi)淋巴積水未見明顯變化，表明即使內(nèi)耳積水不改善也可能出現(xiàn)眩暈癥狀得到相應控制。其機理尚未明了。根據(jù)先前的理論，眩暈發(fā)作是由于內(nèi)淋巴囊糖蛋白高滲誘發(fā)迷路內(nèi)淋巴液快速流向內(nèi)淋巴囊引起[15]，阻斷內(nèi)淋巴導管可阻止內(nèi)淋巴快速流動而控制眩暈。13例病人內(nèi)淋巴積水未見明顯變化而癥狀改善可能是這一原因，也可能這些患者的癥狀改善為疾病的正常癥狀波動，或者是手術的安慰作用，這有待將來進一步闡明。

另一方面，文獻報道晚期MD病人有眩暈自行減少或停止趨勢，而各種治療都聲稱有不同的主觀療效，缺乏客觀評估指標。本研究中主觀癥狀90.9%（20/22）得到改善，而MRI顯示EH完全或部分消除只有27.3%（6/22），盡管出現(xiàn)EH反轉的比例并不滿意，但這一EH動態(tài)變化為EDB治療MD的有效性提供了客觀指標，至少在部分病人中得到確認。我們并不認為EDB手術是治療MD的理想方法，3例病人術后出現(xiàn)EH增加，其中2例癥狀未得到控制，表明EDB手術不能改善每一個MD病人的EH。由于MD的病因和臨床表現(xiàn)存在高度個體差異[16]，我們推測兩種不同的病因—過度分泌和吸收不良可能存在不同的病人中，不是每個MD病人都適合EDB手術。

本研究存在一定的局限性。一是樣本數(shù)量較少，二是部分患者隨訪時間不夠長。因此，在今后的研究中需要更多的病例累積和長期觀察來確認EDB手術對EH的確切作用。

4 結論

本研究發(fā)現(xiàn)難治性MD病人在EDB手術后有部分出現(xiàn)EH逆轉，并且這些EH消除或減輕者伴隨眩暈控制和聽力改善。內(nèi)耳釓造影MRI觀察術后EH的動態(tài)變化為EDB治療MD的有效性提供了客觀評估指標。