燕 浩，劉海清

據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織對(duì)全世界結(jié)核病統(tǒng)計(jì)分析報(bào)道，我國(guó)每年新發(fā)活動(dòng)性結(jié)核病人有將近100萬(wàn)，總耐藥率高達(dá)37.79%。雖然結(jié)核病己存在了數(shù)千年，然而直到1943年鏈霉素的發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病的治療才真正意義上出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。隨著利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物相繼問(wèn)世，抗結(jié)核藥物較為廣泛的應(yīng)用，耐藥結(jié)核桿菌也隨之浮現(xiàn)。同敏感菌引起的肺結(jié)核短程化療相比，耐藥結(jié)核病治療不僅時(shí)間長(zhǎng)，而且治療費(fèi)用也成倍增加[2-3]。本研究通過(guò)對(duì)近年來(lái)就診于我院并收治的肺結(jié)核病人臨床資料和結(jié)核桿菌藥物敏感性試驗(yàn)實(shí)施回顧性分析，闡釋一線抗結(jié)核藥物耐藥趨勢(shì)及耐藥風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床早期診斷耐藥結(jié)核病并合理治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采集2015-2017年我院接受住院治療且痰培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性病人的相關(guān)資料，排除病歷資料不完整及無(wú)藥敏試驗(yàn)結(jié)果的128例病人。最后被實(shí)際納入本研究的，具有完整病例資料和明確藥敏試驗(yàn)結(jié)果的肺結(jié)核病人共860例，對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 數(shù)據(jù)采集 收集病人以下病例相關(guān)信息。(1)社會(huì)學(xué)資料：姓名、性別、年齡、來(lái)源地(農(nóng)村、城市)、吸煙史；(2)臨床病歷資料：結(jié)核接觸史、是否盜汗、復(fù)治、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素及是否合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管擴(kuò)張、糖尿病等；(3)影像學(xué)檢查資料：是否有胸腔積液，肺部是否有空洞形成及病灶范圍；(4)藥敏試驗(yàn)結(jié)果：鏈霉素、利福平、異煙肼、乙胺丁醇。

1.3 檢測(cè)和結(jié)果判定 對(duì)結(jié)核分枝桿菌藥敏檢測(cè)依據(jù)新版《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)流程》進(jìn)行實(shí)施，而最終耐藥百分比依據(jù)世界衛(wèi)生組織肺疾病聯(lián)合會(huì)制定的《全球結(jié)核耐藥監(jiān)測(cè)指南》中的方法計(jì)算得出。結(jié)核分枝桿菌是否耐藥，則依據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)：(1)耐藥百分比在<1%時(shí)，該抗結(jié)核藥物在規(guī)定濃度范圍內(nèi)可有效抑制≥99%的分枝桿菌，即為藥物敏感(藥敏)；(2)耐藥百分比在>1%時(shí)，該抗結(jié)核藥物在規(guī)定濃度內(nèi)未能抑制≥99%結(jié)核分枝桿菌，即為耐藥。

1.4 菌株定義 (1)敏感菌株：對(duì)四種一線抗結(jié)核藥物進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，顯示全敏感；(2)單耐藥株：對(duì)四種一線抗結(jié)核藥物中任一藥物藥敏試驗(yàn)，顯示耐藥；(3)藥物總耐藥率：僅僅是對(duì)四種一線抗結(jié)核藥物的其中一種耐藥，對(duì)其他幾種不耐藥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 單耐藥趨勢(shì)的變化 本研究中2015年總病人數(shù)324例，2016年總病人數(shù)286例，2017年總病人數(shù)250例。3年總耐藥率分別為：異煙肼8.49%(初治耐藥3.26%，復(fù)治5.23%)，利福平5.81%(初治耐藥2.13%，復(fù)治3.68%)，乙胺丁醇3.37%(初治耐藥1.28%，復(fù)治2.09%)，鏈霉素5.69%(初治耐藥2.23%，復(fù)治3.46%)。4種一線抗結(jié)核藥物耐藥率3年均未發(fā)現(xiàn)上升或下降的變化趨勢(shì)(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 單耐藥趨勢(shì)的變化[n；百分率(%)]

2.2 耐藥和敏感病人的臨床分析 本研究共有耐藥病人201例，耐藥組病人男性病人比例、吸煙史、結(jié)核接觸史、復(fù)治人群比例、空洞形成比例、有盜汗癥狀比例、COPD比例和使用激素比例均高于藥敏組(P<0.05～P<0.01)；而年齡、城市人群比例和合并糖尿病比例均低于藥敏組(P<0.05～P<0.01)；2組胸腔積液、雙肺受累和支氣管擴(kuò)張等臨床特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 耐藥和敏感病人的臨床分析[n；百分率(%)]

*示t值

2.3 肺結(jié)核耐藥危險(xiǎn)因素 將肺結(jié)核病人分為耐藥組和藥敏組(分別賦值為：1=耐藥組，2=藥敏組)，并將相關(guān)自變量納入logistic回歸進(jìn)行分析(分別賦值：性別：男=0，女=1；年齡：連續(xù)變量；來(lái)源地：城市=0，農(nóng)村=1；吸煙：否=0，是=1；結(jié)核接觸史：否=0，是=1；盜汗：否=0，是=1；復(fù)治：否=0，是=1；空洞形成：否=0，是=1；胸腔積液：否=0，是=1；糖尿?。悍?0，是=1；COPD：否=0，是=1；雙肺受累：否=0，是=1；支氣管擴(kuò)張：否=0，是=1；使用激素：否=0，是=1)，發(fā)現(xiàn)以下風(fēng)險(xiǎn)因素能夠提高肺結(jié)核病人耐藥風(fēng)險(xiǎn)：男性、農(nóng)村、具有結(jié)核接觸病史、盜汗、胸部CT示空洞形成、合并COPD及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表3)。

表3 logistic回歸分析耐藥病人的風(fēng)險(xiǎn)因素

3 討論

耐藥結(jié)核病對(duì)我國(guó)乃至全世界而言，都是一個(gè)無(wú)比巨大的威脅[4-5]。據(jù)2010年全國(guó)結(jié)核病患病普查的結(jié)果，結(jié)核病患病率在中國(guó)分布具有明顯地區(qū)異質(zhì)性，西部地區(qū)結(jié)核病患病率最高，而東部地區(qū)患病率最低[6-7]。耐藥結(jié)核的流行使結(jié)核病防治工作面臨著極其嚴(yán)峻的形勢(shì)，并嚴(yán)重阻礙了經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展[8-10]。本研究通過(guò)對(duì)近三年來(lái)就診于阜陽(yáng)市傳染病醫(yī)院的肺結(jié)核病人臨床資料以及結(jié)核桿菌藥物敏感性結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，客觀闡述了肺結(jié)核病人總體及單耐藥現(xiàn)狀。并通過(guò)初步探索出結(jié)核耐藥的主要危險(xiǎn)因素，旨在尋找耐藥結(jié)核病危險(xiǎn)因素，為早期控制傳染源并制訂合理化療方案提供可操作性的建議及科學(xué)依據(jù)，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源的合理分配和對(duì)耐藥結(jié)核高危個(gè)體的早期干預(yù)，具有一定的臨床指導(dǎo)價(jià)值和公共衛(wèi)生意義。

本研究顯示結(jié)核病病人總體耐藥率為23.37%，2010年我國(guó)報(bào)道的總耐藥率為56.75%，安徽省對(duì)420株結(jié)核分枝桿菌的耐藥調(diào)查顯示：對(duì)一線藥物利福平、異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇的耐藥率分別是22.14%、20%、17.38%和0.95%[11]，相比略低。盡管單耐藥率趨勢(shì)分析發(fā)現(xiàn)，乙胺丁醇的耐藥率呈下降趨勢(shì)，然而其他三種一線藥物耐藥率仍偏高，本研究同時(shí)顯示對(duì)具有以下風(fēng)險(xiǎn)因素的肺結(jié)核病人，要尤其注意耐藥性的產(chǎn)生：農(nóng)村、結(jié)核接觸病史、胸部CT示空洞形成、合并有COPD或長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的病史。耐藥肺結(jié)核病人合并諸如COPD之類的其他疾病，導(dǎo)致病人對(duì)抗結(jié)核藥物的耐受性大大下降。因而對(duì)于臨床高度懷疑肺結(jié)核的病人，應(yīng)堅(jiān)持連續(xù)三次以上行抗酸桿菌涂片，同時(shí)做分支桿菌培養(yǎng)[12-13]。如果醫(yī)院條件允許，我們?cè)诜乐谓Y(jié)核病中應(yīng)該引入新的診斷技術(shù)，比如采用基因芯片等快速方法準(zhǔn)確診斷，有利于制訂較為合理的結(jié)核治療方案，可以極大縮減結(jié)核病誤診率，一定程度上提高了病人的治療依從性和減少耐藥肺結(jié)核的發(fā)生。

本研究局限性是僅收錄了一家傳染病三甲醫(yī)院的具有詳細(xì)藥物敏感性實(shí)驗(yàn)的病人資料，剔除了無(wú)藥物敏感性資料的病人，涂陰培陽(yáng)的病人也未納入，可能從一定程度上對(duì)總體的耐藥情況的分析產(chǎn)生一定的影響。為減小局限性，使樣本更具有代表性，應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大數(shù)據(jù)來(lái)源范圍，提高樣本量。我們僅僅對(duì)納入該項(xiàng)研究的肺結(jié)核病人中，進(jìn)行了對(duì)其四種一線抗結(jié)核藥物耐藥情況分析，隨著臨床上二線藥物越來(lái)越多的使用，對(duì)二線抗結(jié)核藥物耐藥情況的分析刻不容緩，這也是本研究的局限性所在，在后續(xù)的研究中應(yīng)當(dāng)納入更詳細(xì)具體的藥敏試驗(yàn)資料進(jìn)行分析。