單宏杰，馬 驂

胃癌是預(yù)后較差的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率在我國(guó)居第二位[1]。手術(shù)治療仍是目前胃癌治愈的唯一手段，但大部分病人就診時(shí)處于中、晚期，已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，勉強(qiáng)手術(shù)、單純靜脈化療等方式并未提高局部晚期胃癌的生存率，5年生存率仍舊較低[2]。老年病人常合并心腦血管疾病，對(duì)手術(shù)耐受性較差，且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，故其預(yù)后更差。老年局部晚期胃癌的治療已經(jīng)從單一手術(shù)治療轉(zhuǎn)變成綜合治療。整合化療是整合所有的化療手段來(lái)達(dá)到降低病期，改善預(yù)后的目的，本文主要研究整合化療對(duì)于老年局部晚期胃癌的轉(zhuǎn)化性治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院腫瘤外科2014年1月至2018年5月收治的老年局部晚期胃癌病人60例，按照隨機(jī)表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胃鏡病理活檢證實(shí)、CT檢查以及鋇餐造影檢查評(píng)估腫瘤局部晚期；(2)臨床病理資料完整；(3)年齡均≥60歲；(4)既往無(wú)放化療史或其他腫瘤史；(5)孤立性肝臟轉(zhuǎn)移可入組；(6)預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；(7)ECOG評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床病理資料不完整；(2)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移；(3)不能完成放、化療；(4)既往有其他腫瘤或放、化療史；(5)有梗阻、出血癥狀；(6)病人拒絕行整合化療治療。2組病人的一般資料均具有可比性。所有病人均經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過(guò)，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 觀察組采用整合化療，包括介入治療+口服替吉奧，術(shù)前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能及凝血指標(biāo)。介入治療采用改良Seldinger法，股動(dòng)脈穿刺進(jìn)入，膈下動(dòng)脈、腹腔干動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等進(jìn)行血管造影判斷胃部腫瘤的血供情況，并超選進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}，賁門(mén)、胃底腫瘤主要供血血管為膈下血管、胃左動(dòng)脈；胃體小彎側(cè)為胃左動(dòng)脈及胃十二指腸動(dòng)脈；胃體大彎側(cè)選擇胃左動(dòng)脈及胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈；胃竇部選擇胃右動(dòng)脈、胃網(wǎng)膜左動(dòng)脈進(jìn)行栓塞，灌注藥物為奧沙利鉑130 mg/m2+氟尿嘧啶1.0 g/m2,并采用明膠海綿顆粒、彈簧圈進(jìn)行栓塞，止吐藥物在治療前后予以應(yīng)用，穿刺部位12 h制動(dòng)，術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，常規(guī)給予保護(hù)胃黏膜、保肝、能量、止痛等治療，術(shù)后6 h進(jìn)食。術(shù)后3 d復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)。所有手術(shù)均由同一組人員完成。術(shù)后一周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能后口服替吉奧40毫克/次，一日2次，連服四周，休息一周，為一周期。兩周期后腹部CT及胃腸造影，評(píng)估治療情況。對(duì)照組采用口服替吉奧，服用方式及劑量與觀察組相同，靜脈用奧沙利鉑150 mg/m2。2組病人評(píng)估可行D2根治手術(shù)者行手術(shù)治療，手術(shù)方式選擇以遠(yuǎn)端胃癌根治或全胃切除，手術(shù)方式嚴(yán)格按照日本《胃癌處理規(guī)約》。2組進(jìn)展病人均行對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)實(shí)體腫瘤RECIST1.0評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)觀察2組病人治療效果：完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD))，進(jìn)展(progressive disease，PD)。疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展時(shí)間(從治療至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間)及不良反應(yīng)。次要研究終點(diǎn)為病人生存情況。

1.4 隨訪 采用信件、門(mén)診、電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間至2018年12月，最短隨訪時(shí)間為7個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、Log-rank檢驗(yàn)和COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。

2 結(jié)果

2.1 2組病人治療近期療效比較 觀察組30例病人中CR 2例，PR 13例，SD 10例，PD 5例；對(duì)照組30例病人中PR 8例，SD 7例，PD 15例。觀察組ORR為50.0%，對(duì)照組為26.6%；觀察組DCR為83.3%,對(duì)照組為50.0%。2組病人治療效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(uc=2.66,P<0.01)。

2.2 2組病人不良反應(yīng)比較 2組病人粒細(xì)胞減少、手足綜合征、口腔炎、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。2組均有1例粒細(xì)胞減少重度反應(yīng)，經(jīng)升白細(xì)胞藥物對(duì)癥處理后緩解；2組病人手足綜合征均為輕-中度反應(yīng)；觀察組有2例重度胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組有1例重度胃腸道反應(yīng)，后予以保護(hù)胃黏膜、止吐等對(duì)癥處理后緩解；2組病人口腔炎、肝功能異常均為輕-中度反應(yīng)。

表1 2組病人治療不良反應(yīng)比較(n)

2.3 2組病人生存分析 2組病人均獲隨訪，其中隨訪時(shí)間7～60個(gè)月，中位隨訪時(shí)間25個(gè)月。單因素分析顯示病人生存情況與腫瘤位置(χ2=8.10，P<0.05)、病期(χ2=32.26，P<0.01)、是否手術(shù)(χ2=11.27，P<0.01)、化療后情況(χ2=15.60，P<0.01)等因素有關(guān)，與病人性別(χ2=1.07，P>0.05)、病理類(lèi)型(χ2=3.27，P>0.05)、大體類(lèi)型(χ2=0.27，P>0.05)等因素?zé)o明顯相關(guān)性。觀察組死亡6例，中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)17個(gè)月，95%CI：16.53～25.28。對(duì)照組死亡11例，中位PFS 13個(gè)月，95%CI：10.98～14.18，觀察組生存期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(χ2=8.31，P<0.01)。

2.4 2組病人預(yù)后多因素分析 采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后多因素分析，組別是獨(dú)立的預(yù)后因素(χ2=9.56，P<0.01，95%CI=19.89～21.54)。化療后評(píng)估、腫瘤位置、性別、病期、病理類(lèi)型、大體類(lèi)型、是否手術(shù)均不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素(P>0.05)。

3 討論

在我國(guó)，進(jìn)展期胃癌占據(jù)胃癌的絕大多數(shù)，早期胃癌因其無(wú)明顯癥狀，很難發(fā)現(xiàn)。尤其是在文化、經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)，初診時(shí)約25%的胃癌已經(jīng)不能手術(shù)，20%進(jìn)展期胃癌經(jīng)過(guò)勉強(qiáng)手術(shù)后無(wú)法得到根治，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移使其預(yù)后較差，5年生存率一直很低。圍手術(shù)期化療，一直有爭(zhēng)議[3]，尤其是老年病人，反對(duì)者認(rèn)為化療明顯降低病人的免疫功能，且因胃癌的異質(zhì)性，傳統(tǒng)的化療手段不能取得較好的效果[4]。目前在局部晚期胃癌的研究中整合化療、轉(zhuǎn)化性研究已經(jīng)得到了很大的重視[5]。整合化療是整合所有的化療手段來(lái)達(dá)到縮小腫瘤、降低病期，從而改善預(yù)后[6]。轉(zhuǎn)化性研究是以手術(shù)為目的的治療方式。傳統(tǒng)的靜脈化療因其副作用大，且藥物經(jīng)過(guò)血液循環(huán)到達(dá)腫瘤本身劑量有限[7]，很多老年人根本無(wú)法耐受，因此整合化療應(yīng)運(yùn)而生。整合化療對(duì)于局部晚期胃癌主要整合介入化療和口服藥物來(lái)達(dá)到改善預(yù)后以及降低病期的目的。本研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)整合化療后觀察組治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組有13例病人具有手術(shù)機(jī)會(huì)，對(duì)照組僅有4例病人可進(jìn)行手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整合化療在老年局部晚期腫瘤中具有重要意義，在宮頸癌[8]、肝癌[9]中均取得了良好的效果。

在不良反應(yīng)中，觀察組有2例重度胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組有1例，后予以保護(hù)胃黏膜、止吐等對(duì)癥處理后緩解；觀察組有1例重度反應(yīng)粒細(xì)胞減少，對(duì)照組有1例，經(jīng)升白細(xì)胞藥物對(duì)癥處理后緩解；2組病人手足綜合征均為輕-中度反應(yīng)；2組病人口腔炎、肝功能異常均為輕-中度反應(yīng)。2組病人在治療過(guò)程中無(wú)死亡病例的出現(xiàn)，在治療過(guò)程中主要營(yíng)養(yǎng)的支持后，病人恢復(fù)明顯加快。因此整合化療較對(duì)照組并未增加不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用是安全的。

研究[10]發(fā)現(xiàn)局部灌注藥物的濃度可達(dá)到血液濃度的400倍。介入治療使腫瘤的血供減少，藥物可與腫瘤細(xì)胞直接接觸，持續(xù)作用于腫瘤[11]。研究[12-13]顯示整合化療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，故明顯減小腫瘤體積，可進(jìn)行手術(shù)治療[14]。本研究入組病人以Ⅲ期病人為主，介入治療前先造影檢查以了解腫瘤的主要供血血管，從而有的放矢，胃腫瘤位置不同其主要供血血管也不相同[15]。

生存分析顯示觀察組中位PFS為17個(gè)月，對(duì)照組為13個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單因素分析顯示預(yù)后與腫瘤病期、是否手術(shù)、以及化療后評(píng)估情況等因素有關(guān)，與病人性別、腫瘤位置以及病理類(lèi)型等無(wú)明顯相關(guān)性，目前多項(xiàng)研究中也得到證實(shí)[16]。多因素分析顯示組別是獨(dú)立的預(yù)后因素，從中可以看出整合化療較傳統(tǒng)靜脈化療是病人預(yù)后的指標(biāo)。因此，整合化療對(duì)于局部晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療具有重要的意義，其圍手術(shù)期未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，故是安全有效的[17]。

整合化療優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)為：(1)減少了藥物靜脈應(yīng)用的首過(guò)效應(yīng)使藥物可直接與腫瘤接觸，且對(duì)于介入治療后一周左右腫瘤可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，故整合化療中在介入治療后一周口服替吉奧；(2)血管的栓塞可使藥物的釋放明顯延長(zhǎng)并可使腫瘤的血供減少，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺血壞死；(3)因藥物在腫瘤部位濃度高，但瘤體以外的正常組織內(nèi)藥物濃度低，故不良反應(yīng)低，尤其對(duì)于老年病人具有明顯的優(yōu)勢(shì)；(4)栓塞血管后腫瘤瘤體減小，為下一步手術(shù)創(chuàng)造了條件，研究中發(fā)現(xiàn)整合化療后病人術(shù)中胃左、胃右血管均已閉合，手術(shù)更方便；(5)整合化療較傳統(tǒng)靜脈化療具有創(chuàng)傷小、多次治療，對(duì)于老年局部晚期胃癌具有獨(dú)特的意義。