朱 恒，李啟梁，王振杰，紀(jì) 忠，邱兆磊

雖說近年來在液體復(fù)蘇和出血控制等方面取得了重大進(jìn)展[1]，但出血仍然是造成普通創(chuàng)傷病人死亡的重要原因，由出血造成近50%的死亡是發(fā)生在受傷后24 h之內(nèi)，而高達(dá)80%的病人是屬于術(shù)中的創(chuàng)傷死亡[2]。此外，約有25%的嚴(yán)重受傷創(chuàng)傷病人存在過量出血，而導(dǎo)致出血最可能的原因是一種叫急性創(chuàng)傷性凝血病(acute traumatic coagulopathy，ATC)的疾病[3]。即便死亡率如此之高，但創(chuàng)傷后出血目前仍屬于可預(yù)防的范疇之內(nèi)[4-5]。說明在早期通過有效控制創(chuàng)傷病人的進(jìn)行性出血并糾正其凝血功能的進(jìn)一步惡化，可以大大降低失血性休克(hemorrhagic shock,HS)的死亡率。而近年來提出的限制性液體復(fù)蘇對(duì)HS病人救治率的提高得到廣泛認(rèn)可，但復(fù)蘇液體的選擇仍是目前需攻克的難題。本研究就不同液體限制性復(fù)蘇對(duì)HS病人血栓彈力圖及凝血功能的影響作一探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年6月我科收治的40例HS病人作為研究對(duì)象，所有入選病人均有完整的病歷、搶救記錄及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,原則上要求篩選的研究對(duì)象均為受傷后6 h(屬于創(chuàng)傷早期，增加組間與組內(nèi)可比性)，入院時(shí)創(chuàng)傷HS病人的平均動(dòng)脈壓(MAP)<60 mmHg。按入院順序隨機(jī)分為醋酸鈉林格液組(AR組)和乳酸鈉林格液組(LR組)，各20例，另外比較入院病人的年齡、性別、基本生命體征、ISS評(píng)分等方面，確?？杀刃?。本研究已通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：BYYFY-2015KY07)，同時(shí)告知病人或病人家屬研究相關(guān)情況，簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 主要實(shí)驗(yàn)試劑及設(shè)備 乳酸鈉林格液(安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司),醋酸鈉林格液(湖北多瑞藥業(yè)有限公司),血栓彈力圖Haema T4(深圳麥科田生物醫(yī)療技術(shù)有限公司),全自動(dòng)血凝儀(日本艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心有限公司)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的《低血容量休克復(fù)蘇指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡≥18周歲；(3)受傷時(shí)間在6 h之內(nèi)；(4)同意參與研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入院后1 h內(nèi)死亡病人；(2)入院后1 h內(nèi)進(jìn)行輸血治療或介入及手術(shù)治療病人；(3)伴有重要臟器器質(zhì)性病變病人；(4)既往有凝血功能障礙病史病人；(5)既往有高血壓及相關(guān)病史的病人；(6)年齡≥70周歲；(7)復(fù)蘇30 min達(dá)不到目標(biāo)血壓者。

1.5 治療方法 2組病人入院后均予以靜脈輸液復(fù)蘇、動(dòng)脈穿刺置管進(jìn)行有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)，同時(shí)予以保持呼吸道通暢、心電監(jiān)護(hù)、留置導(dǎo)尿管等其他一般常規(guī)處理。兩組病人均在入組后選擇限制性液體復(fù)蘇治療，通過控制輸入液體的量和速度，30 min內(nèi)使病人MAP達(dá)到65～70 mmHg(復(fù)蘇30 min達(dá)不到目標(biāo)血壓者排除在研究之外，順延補(bǔ)充病例；如果復(fù)蘇過程不到30 min即達(dá)到目標(biāo)血壓，也以復(fù)蘇后30 min為節(jié)點(diǎn))。不同的是，AR組復(fù)蘇液體選用醋酸鈉林格液，而LR組復(fù)蘇液體選用乳酸鈉林格液。

1.6 檢測(cè)指標(biāo) 所有病人均在開始限制性液體復(fù)蘇前及復(fù)蘇1 h后(復(fù)蘇30 min使MAP達(dá)到65～70 mmHg并維持30 min)抽取外周靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)凝血儀對(duì)靜脈中的凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等相關(guān)指標(biāo)測(cè)定并進(jìn)行對(duì)比分析。另外，同時(shí)使用血栓彈力圖Haema T4分析出凝血形成時(shí)間(K)值、凝血反應(yīng)時(shí)間(R)值、最大凝塊強(qiáng)度(MA)值等對(duì)比復(fù)蘇前后的參數(shù)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

結(jié)果顯示，休克發(fā)生后，未進(jìn)行限制性液體復(fù)蘇前，2組病人一般情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。復(fù)蘇前后AR組APTT和PT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而LR組APTT和PT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組組內(nèi)復(fù)蘇前后TT值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)蘇前后LR組內(nèi)血栓彈力圖R值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，復(fù)蘇前后2組組內(nèi)血栓彈力圖MA值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。復(fù)蘇前2組外周血的凝血功能和血栓彈力圖相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而復(fù)蘇后1 h，2組病人凝血功能TT值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組血栓彈力圖的K值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，R值和MA值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2～3)。

表1 復(fù)蘇前2組病人一般情況比較

3 討論

HS占創(chuàng)傷性死亡的30%～40%，其原因是低氧血癥和組織缺血所誘發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)，最終會(huì)導(dǎo)致多器官功能衰竭[7]。近二十余年，雖說針對(duì)創(chuàng)傷的救治方案不斷地推陳出新，但HS病人的死亡率并沒有顯著降低。從HS的病理生理基礎(chǔ)上來說，提高機(jī)體有效循環(huán)血量和改善其組織缺氧狀態(tài)才是救治的關(guān)鍵。所以，液體復(fù)蘇這一治療手段應(yīng)運(yùn)而生。但在國(guó)內(nèi)外對(duì)于復(fù)蘇液的選擇問題上，一直處于探索階段，從最開始大量晶體液快速輸入的方式到目前限制性晶膠互補(bǔ)的復(fù)蘇方式，可以肯定的是早期采取大量晶體液復(fù)蘇的方式會(huì)在很大程度上加重病人的心臟負(fù)擔(dān)，出現(xiàn)急性心力衰竭使病情惡化從而加快進(jìn)展。所以如若能專注治療HS病程中導(dǎo)致病情迅速惡化的疾病，可以很大程度上改善此類病人的預(yù)后甚至是提高生存率。而其中ATC是HS可以預(yù)見的死亡原因，本研究中，關(guān)于不同復(fù)蘇液體對(duì)HS病人凝血功能影響的相關(guān)數(shù)據(jù)充分說明在進(jìn)行液體復(fù)蘇的黃金1 h內(nèi)，正確地選擇復(fù)蘇液可以有效控制病人的出血，因此早期識(shí)別病人凝血功能中所存在問題是HS治療方案中的核心內(nèi)容。

分組nKRMA復(fù)蘇前 AR組203.7±1.30.5±0.371.1±2.9 LR組203.8±1.20.6±0.371.4±3.0 t—0.251.050.32 P—>0.05>0.05>0.05復(fù)蘇1 h后 AR組205.2±1.0?1.0±0.4?71.0±2.8 LR組204.3±0.70.8±0.2?71.3±2.9 t—3.292.000.33 P—<0.05>0.05>0.05

組內(nèi)配對(duì)t檢驗(yàn)：*P<0.05

分組nPT/s APTT/sTT/sINR復(fù)蘇前 AR組2012.50±1.2426.00±8.3610.97±1.041.04±0.10 LR組2012.47±1.1926.13±8.2011.13±1.111.03±0.10 t—0.080.050.470.32 P—>0.05>0.05>0.05>0.05復(fù)蘇后1 h AR組2012.85±1.4528.56±9.47 14.16±1.30?1.07±0.12 LR組2013.39±1.49?32.55±10.10?15.72±1.27?1.12±0.12? t—1.161.293.841.32 P—>0.05>0.05<0.05>0.05

組內(nèi)配對(duì)t檢驗(yàn)：P<0.05

一般來說，重大創(chuàng)傷會(huì)給機(jī)體的凝血系統(tǒng)造成重大打擊，從而增加受傷后出血和/或血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)創(chuàng)傷病人到達(dá)急診室時(shí)，INR>1.5或APTT>1.5倍正常值(用于識(shí)別早期凝血缺陷的相關(guān)指標(biāo))，就可以初步診斷為急性創(chuàng)傷凝血病[8]。其進(jìn)一步惡化就會(huì)導(dǎo)致失血量增加、多器官衰竭最終走向死亡[9-10]。而凝血功能的異?？稍谠缙谕ㄟ^限制性液體復(fù)蘇得以快速糾正，這樣會(huì)大大減少輸血的需求并能很好地改善預(yù)后。 因此，早期識(shí)別病理性凝血功能障礙的創(chuàng)傷病人是初始治療過程的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一[11]。目前，關(guān)于ATC的研究不是十分深入，其大致臨床特點(diǎn)為局部出血加重，而具體的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。因?yàn)槟^程是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，許多不同蛋白質(zhì)的能力下降均可能導(dǎo)致ATC病人出現(xiàn)出血。這些機(jī)制中包括因子消耗、血液稀釋、超纖維蛋白溶解等等[12-13]。所以，目前針對(duì)其相關(guān)治療方案，仍停留在經(jīng)驗(yàn)性治療。一般來說，臨床上關(guān)于ATC最多的治療方案是抗凝和纖溶的復(fù)合使用，但ATC的治療稍有不慎就會(huì)急劇惡化進(jìn)展至彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)，而DIC在臨床上最難以界定的就是其疾病處于何種狀態(tài)即高凝狀態(tài)、消耗性低凝狀態(tài)以及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，臨床上這三種狀態(tài)的治療方案是背道而馳的，在早期需使用肝素等抗凝藥物，中間階段可能要補(bǔ)充其被消耗的凝血因子而終末期則需要使用氨甲苯酸等抗纖溶藥物，治療的復(fù)雜性可想而知。所以，針對(duì)ATC病人常規(guī)凝血功能的相關(guān)指標(biāo)如PT、APTT和血栓彈力圖中相關(guān)數(shù)值早期正確地解讀，能直接關(guān)系到病人病情的最終結(jié)局?？偠灾琀S早期所發(fā)生ATC的診斷需針對(duì)其早期的各種實(shí)驗(yàn)室檢查做出合理的分析，尤其是關(guān)于凝血功能的相關(guān)指標(biāo)。而血栓彈力圖可以及時(shí)地分析出病人外周血中存在的相關(guān)問題，正確指導(dǎo)治療的方向，這一點(diǎn)也有別于以前的經(jīng)驗(yàn)性或是盲目治療。

目前，對(duì)于HS的病人如能在早期控制其ATC的繼續(xù)惡化可大大提高生存率。關(guān)鍵問題在于通過何種治療手段能有效緩解病情的進(jìn)一步進(jìn)展。在HS治療環(huán)節(jié)中最為重要的當(dāng)屬液體復(fù)蘇，而液體復(fù)蘇的過程中會(huì)對(duì)機(jī)體的凝血因子、電解質(zhì)、代謝產(chǎn)物以及有效循環(huán)血量都有較大的影響，所以說選擇適合的液體對(duì)病人進(jìn)行復(fù)蘇尤為重要。一般來說，由于病情嚴(yán)重、感染(如敗血癥)、創(chuàng)傷或燒傷、重癥病人可能會(huì)失去液體，急需額外的液體防止脫水或腎功能衰竭，膠體或晶體溶液可用于此目的。晶體分子很小，價(jià)格便宜，易于使用，并提供即時(shí)的液體復(fù)蘇，但可能會(huì)增加水腫。膠體有較大的分子，費(fèi)用更高，并且可以在血管內(nèi)空間提供更快的體積膨脹，但可能引起過敏反應(yīng)、凝血功能紊亂和腎衰竭。所以說，晶體液和膠體液各有自己的優(yōu)勢(shì)，但在搶救病人的第一線還是主張用晶體液快速穩(wěn)定住病人的滲透壓[14]。本研究所涉及到的AR和LR來說，都屬于晶體液的范疇，LR更早應(yīng)用于臨床。在初期臨床病人的救治過程中，大部分病人都會(huì)使用0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行快速液體復(fù)蘇，但后來發(fā)現(xiàn)由于0.9%氯化鈉溶液中所含有的氯離子高于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的電解質(zhì)水平，快速補(bǔ)充會(huì)導(dǎo)致高氯血癥使得水電解質(zhì)平衡紊亂，加速病情進(jìn)展。后來LR的問世使得這方面的問題得以解決，但新的問題又很快就出現(xiàn)了。對(duì)乳酸鈉林格液早期研究中證實(shí)大量輸注LR時(shí)會(huì)加重休克本身已存在的乳酸酸中毒，LR還能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，釋放大量氧自由基及有害物質(zhì)加重全身炎癥反應(yīng)及組織損傷，使其臨床應(yīng)用受到限制。所以說，目前針對(duì)復(fù)蘇治療關(guān)鍵點(diǎn)有限制入量和液體種類兩個(gè)方面[15]。雖說對(duì)于使用LR會(huì)為HS病人提供基本的液體復(fù)蘇支持，但就其對(duì)機(jī)體的組織代謝產(chǎn)物和加重氧耗等影響，很明顯可以評(píng)估出LR的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如其所帶來的不良反應(yīng)。因?yàn)榧幢闶钦Ｈ嗽诼樽頎顟B(tài)下，其代謝乳酸的能力也會(huì)大幅度下降。另外根據(jù)RAJAN等[16]相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)以醋酸鹽為基礎(chǔ)的溶液為HS病人進(jìn)行復(fù)蘇可以有效預(yù)防乳酸酸中毒，所以說AR在臨床應(yīng)用中不會(huì)發(fā)生類似LR相關(guān)性酸中毒和加劇組織氧耗等表現(xiàn)。本研究團(tuán)隊(duì)前期針對(duì)HS的限制性液體復(fù)蘇的研究中[17-19]，已證實(shí)AR較LR在復(fù)蘇后預(yù)防乳酸酸中毒等多項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度的優(yōu)勢(shì)。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，AR較LR在復(fù)蘇后對(duì)病人凝血功能的影響較小，為臨床選擇液體復(fù)蘇HS病人提供了重要依據(jù)。

綜上所述，與LR相比較而言，HS病人限制性液體復(fù)蘇選用AR作為復(fù)蘇液，不僅可以快速恢復(fù)有效循環(huán)血容量并維持一定的血壓水平，而且能更有效地預(yù)防和/或降低HS病人再次出血的風(fēng)險(xiǎn)，所以AR較LR而言具有更好的復(fù)蘇效果。