葛維娟(西安培華學(xué)院，陜西 西安 710125)

0 引言

惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。近幾十年，各國研究者都在致力于開發(fā)高效、低毒的癌癥治療藥物。研究表明，多種癌癥都有表皮生長因子受體(EGFR)過度表達的現(xiàn)象，如非小細胞肺癌、乳腺癌、頭頸癌等[1]。EGFR 過度表達引起下游信號的異常激活與腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移、分化、凋亡等密切相關(guān)，因此EGFR 已經(jīng)成為癌癥靶向治療的重要靶標。近些年上市或發(fā)表的 EGFR 小分子抑制劑(EGFR-TKIs)結(jié)構(gòu)類型多樣，有很多的小分子均顯示了明顯的EGFR 抑制活性，而且其相應(yīng)的IC50值大多處于nM 級的水平，更有一些小分子表現(xiàn)出了雙靶點抑制活性，有望克服一些已上市小分子抑制劑的獲得性耐藥性的問題。本文將近幾年來所報道的小分子EGFR 抑制劑按照結(jié)構(gòu)類型不同進行了綜述。

1 噻唑-吡唑啉結(jié)構(gòu)的化合物

Belgin Sever a 等[2]設(shè)計合成了一系列含有噻唑-吡唑啉結(jié)構(gòu)的化合物，其中化合物1 和2 能夠有效地抑制EGFR 的活性，其IC50值分別為4.34±0.66μM 和4.71±0.84μM。除此之外，化合物1 還能夠有效地抑制原癌基因人類表皮生長因子受體2(HER2)，其IC50值為2.28±0.53μM。

2 苯甲酰丙烯酸-紫草素化合物

Wen-Xue Sun 等[3]設(shè)計合成了一系列含有苯甲酰丙烯酸片段的紫草素結(jié)構(gòu)的化合物，其中化合物3 和4 能夠顯著的抑制EGFR 的活性，其IC50值分別為22.7nM 和23.4nM，其活性是紫草素(IC50=139.2nM)的至少6 倍，幾乎和陽性對照藥afatinib (IC50=15.4nM)的活性相當。

3 嘧啶類化合物

Min Ai 等[4]采用基于碎片的藥物設(shè)計策略設(shè)計合成了一系列嘧啶類化合物，發(fā)現(xiàn)了兩個具有粘著斑激酶(FAK)和EGFRT790M雙重顯著抑制活性的化合物，其中化合物5IC50值分別為1.03±0.14nM 和3.89±0.12nM，化合物6IC50值分別為3.05±0.53nM 和7.13±1.26nM。

4 4-苯胺喹唑啉衍生物

Huiqiang Wei 等[5]通過在已經(jīng)上市的酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼(Vandetanib)的側(cè)鏈上引入一個具有良好的生物安全性和藥代動力學(xué)特性的有效的低氧靶向基團3-硝基-1,2,4-三唑，從而開發(fā)了一系列新的低氧靶向的4-苯胺喹唑啉衍生物，其中先導(dǎo)化合物7 和8 顯示出了極強的EGFR/VEGFR-2 雙重抑制活性，其IC50值分別為5.90/36.78nM 和0.69/67.84nM，是潛在的低氧選擇性抗腫瘤藥物，對體外和體內(nèi)非小細胞肺癌細胞模型的抑制毒性較小。

5 4-氮雜吲哚-惡唑酰胺類化合物

Puli Venkat Swamy 等[6]設(shè)計并合成了一系列新的4-氮雜吲哚-惡唑酰胺類化合物，并測試了它們對三種人類癌細胞系的抗癌活性。其中活性最高的化合物9 和10 對乳腺癌MCF-7 細胞株的IC50值分別為0.034 和0.036μM。

6 吡唑啉喹諾-2-酮類化合物

Mohammed A.I. Elbastawesy 等[7]設(shè)計合成了一系列吡唑喹諾-2-酮類化合物，其中化合物11 和12 對EGFR 酪氨酸激酶的抑制活性與厄洛替尼(erlotinib)相當，IC50分別為247.14nM和208.42nM。此外，分子對接研究顯示，吡唑啉和喹諾酮環(huán)均能很好地與EGFR 受體結(jié)合(PDB ID:1M17)，因此，化合物11 和12被認為是有前途的EGFR 抑制劑。

7 查爾酮-黃嘌呤類化合物

Abou-Zied H. A.等人[8]通過將兩個生物活性結(jié)構(gòu)查爾酮和黃嘌呤衍生物進行拼合，設(shè)計合成了一系列查爾酮-黃嘌呤類雜合化合物，活性測試結(jié)果表明化合物13 能夠有效抑制EGFR 的活性，其IC50=0.3μM，比陽性對照藥物十字孢堿更有效(IC50=0.4μM)。

8 吡啶并嘧啶酮類化合物

Lei Yu 等人[9]通過對吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了一系列選擇性EGFRT790M抑制劑。其中活性最好的化合物14 能夠有效地抑制 EGFRL858R/T790M激酶，其IC50值為2.0nM。且化合物14 劑量依賴性地誘導(dǎo)細胞減少EGFR 的磷酸化，該先導(dǎo)化合物有望克服非小細胞肺癌(NSCLC)患者的獲得性耐藥。