時丕陽(山東睿鷹制藥集團(tuán)有限公司，山東 菏澤 274000)

關(guān)鍵字：原料藥；化學(xué)制藥；自動化系統(tǒng)實(shí)施；風(fēng)險(xiǎn)管控；BATCH；MES；DCS/PLC；GAMP5；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證

1 當(dāng)前制藥行業(yè)及行業(yè)自動化狀況

醫(yī)藥行業(yè)是按國際標(biāo)準(zhǔn)劃分的15 類國際化產(chǎn)業(yè)之一，被稱為“永不衰落的朝陽產(chǎn)業(yè)”，同時全球人口老齡化所導(dǎo)致的藥物需求量增加又提供了一片新的醫(yī)藥市場，在未來市場競爭中生存下去并且搶占更多市場，是所有制藥企業(yè)都需嚴(yán)肅對待的現(xiàn)實(shí)問題。

從2010 年開始近幾年醫(yī)藥行業(yè)自動化有了長足的進(jìn)步，除國家大環(huán)境優(yōu)化帶來的影響之外，還有新版GMP 實(shí)施對于原有醫(yī)藥行業(yè)市場的洗牌作用，保留下來的企業(yè)均有相對較強(qiáng)的競爭實(shí)力，老舊車間相繼淘汰，新車間新項(xiàng)目逐步增加。所上新車間新項(xiàng)目均有較高程度自動化，原有老舊車間也籍新版GMP 的實(shí)施進(jìn)行了自動化改造。

鑒于老舊車間改造具有一定的實(shí)施局限性，本文通過對整體新項(xiàng)目的實(shí)施和風(fēng)險(xiǎn)管控過程進(jìn)行總體論述，對舊項(xiàng)目改造亦有借鑒意義。

2 自動化系統(tǒng)實(shí)施理論層指南

2.1 GAMP5的頂層指南作用

不僅是有明確GMP 要求的純化、成鹽、酯化、無菌處理車間，還包括沒有明確有GMP 監(jiān)管的制藥車間上游的發(fā)酵、合成車間，GAMP5 都可以作為十分重要的工具用于整個自動化的生命周期管理中。

GAMP 是《Good Automation Manufactory Practice》的 英文縮寫，由國際藥物工程協(xié)會(ISPE)組織專家編寫，是醫(yī)藥自動化、信息化建設(shè)重要的合規(guī)性指南。該指南目的在于確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)能滿足2 個符合和3 個最終目標(biāo)的要求，即：符合GxP 法規(guī)(合規(guī)性)、符合預(yù)定用途；保證患者安全、保證產(chǎn)品質(zhì)量保證數(shù)據(jù)完整。

2008 年2 月，出版了重大更新后的第五版，名稱改為《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems 》，簡稱GAMP5。更新把以自動化系統(tǒng)為重點(diǎn)擴(kuò)大到整個計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，并強(qiáng)調(diào)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和可增減生命周期的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法的靈活性和效率，更新同時強(qiáng)調(diào)發(fā)揮供應(yīng)商在系統(tǒng)整個生命周期過程中的作用以及確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)合規(guī)性的有效性和持續(xù)性

雖然GAMP 提供了一些方法上的參考和模板，但是面對各種類型的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，仍需認(rèn)真研究被驗(yàn)證對象及其應(yīng)用過程，并根據(jù)不同的系統(tǒng)特點(diǎn)和要求建立科學(xué)、合理、可操作的驗(yàn)證模式。

2.2 常用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證架構(gòu)和文件系統(tǒng)

圖1 為一個相對復(fù)雜的V 模型，基本完整表達(dá)了大中型系統(tǒng)、中高等復(fù)雜度的系統(tǒng)所需的系統(tǒng)文件結(jié)構(gòu)。

V 模型規(guī)定總的驗(yàn)證性原則、方法和具體活動，對整個系統(tǒng)生命周期都采取了適當(dāng)?shù)牟僮骺刂拼胧?。作為?xiàng)目管理的自控管理人員和工藝管理人員必須對該模型有清晰深刻的認(rèn)識，只有足夠的理解才能制定出合理的計(jì)劃和規(guī)范，進(jìn)而保證成功的實(shí)施。

圖1 V模型

另有一些附屬文件在模型中未列出，如I/O 清單、部件清單、儀表閥門清單、報(bào)警清單、工藝數(shù)據(jù)清單、系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖、電路圖、控制柜箱圖紙、電纜清單、文件清單、操作手冊等等，都屬于系統(tǒng)文件的附屬文件，會在多個V 模型文件中進(jìn)行引用。上述文件和模型中的文件共同構(gòu)成了文件系統(tǒng)，文件系統(tǒng)的逐步實(shí)施的同時也是項(xiàng)目過程管理舉措逐步落實(shí)的過程。

3 自動化系統(tǒng)實(shí)施涉及技術(shù)大項(xiàng)管控

3.1 ERP/MES/BATCH/DCS(PLC)關(guān)系梳理

作為自動化管控/工藝管控人員必須對標(biāo)題涉及系統(tǒng)的實(shí)施范圍有清醒的認(rèn)識，明確自我角色認(rèn)知，附簡圖以方便理解。

雖然標(biāo)題和附圖都針對的ERP，但是實(shí)際上還存在一些其他與ERP 或者M(jìn)ES 并行的許多系統(tǒng)需要和MES 系統(tǒng)對接，如：LIMS、WMS、QMS、APS 等。

系統(tǒng)實(shí)施過程中，不同模塊單元管控的總體原則為：專業(yè)層內(nèi)交由對口主管部門負(fù)責(zé)，跨系統(tǒng)通訊以高層級要求為主導(dǎo)，也就是：電氣自控人員和工藝管理人員只需要負(fù)責(zé)到MES層，對于ERP 層不得作具體實(shí)施管理；同樣IT 人員不需要繼管理下沉到MES 層，更不用說下面的BATCH 和DCS 了，但是IT人員應(yīng)當(dāng)在QA 介入下對系統(tǒng)之間的數(shù)據(jù)對接作管控。

對于MES 和BATCH 實(shí)施過程，從應(yīng)用部門上MES 的使用和管理屬于生產(chǎn)管理部門，但是MES 和BATCH/DCS 之間的數(shù)據(jù)管理互動太多，該過程必須借助于電氣自控人員共同實(shí)施，正如工藝管理/生產(chǎn)管理人員在BATCH/DCS 的實(shí)施中也很重要一樣。

3.2 MES/BATCH/DCS(PLC)數(shù)據(jù)交互管控

該模型描述重點(diǎn)在于MES 和BATCH/DCS 之間的數(shù)據(jù)交互和管控，圖2 比較簡單，但是實(shí)際過程和數(shù)據(jù)量很大，圖3 為BATCH 用到的S88 模型，該模型理念不僅用于單元級(UNIT)與PHASE 編程過程，對于自定義獨(dú)立運(yùn)行程序塊編寫也有借鑒意義。

圖2 數(shù)據(jù)交互和管控示意圖

圖3 S88模型

該架構(gòu)對生產(chǎn)、編程帶來的實(shí)際意義比其對S88 的符合性更為重要。作為制藥/化工自控管理人員必須理解該架構(gòu)在系統(tǒng)應(yīng)用的重要性。

4 自動化系統(tǒng)實(shí)施涉及小項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)管控

4.1 供應(yīng)商管控

對于超大項(xiàng)目，應(yīng)盡可能的避免一家供應(yīng)商完全總包的形式，以防后期項(xiàng)目擴(kuò)展被動以及過程中的可變更性局限；但是分包也應(yīng)當(dāng)注意不要出現(xiàn)工程面切割不合理的情況，不合理的切割將可能導(dǎo)致項(xiàng)目實(shí)施過程中的推諉扯皮以及后期項(xiàng)目融合困難；合理的切割帶來良性競爭和最優(yōu)投資，不合理的切割將出現(xiàn)一個割裂的系統(tǒng)并由于對比的存在，必將出現(xiàn)“劣質(zhì)”供應(yīng)商。

合同中商務(wù)和技術(shù)條款必須在適當(dāng)?shù)臈l款作開口管理，作為大型工程，變更必不可少，甚至?xí)休^大變更；完全的閉口合同將會對后期實(shí)施以及決算造成困難，合理的開口對于最終落地、工程結(jié)算、審計(jì)有極大的益處。該開口的設(shè)計(jì)對項(xiàng)目管理人員的技術(shù)水平和商務(wù)智慧都是考驗(yàn)。

對于大系統(tǒng)建設(shè)，由于涉及供應(yīng)商較多，必須明確主次關(guān)系，并發(fā)揮好技術(shù)主管的統(tǒng)籌能力，一般情況下采用上層軟件對下層軟件提要求的方式進(jìn)行，如：MES 對BATCH 提交互要求，BATCH 對DCS/PLC 提技術(shù)要求，自控總包對分體成套設(shè)備提自控要求，自控總包對安裝公司提自控要求等等，作為甲方人員必須要有較好的技術(shù)基礎(chǔ)，借助設(shè)計(jì)院技術(shù)力量進(jìn)而利用好各級供應(yīng)商，以此保證項(xiàng)目順利實(shí)施。

4.2 人員體系建設(shè)

項(xiàng)目準(zhǔn)備階段和實(shí)施前期對于人員的要求主要集中在自控技術(shù)人員、工藝技術(shù)人員兩部分，要求相應(yīng)人員有較高的技術(shù)基礎(chǔ)和新技術(shù)的吸收能力。MES/BATCH 的實(shí)施對自控技術(shù)人員和工藝技術(shù)人員都提出了新的挑戰(zhàn)；而MES 和BATCH 的數(shù)據(jù)交互既要保證契合度也要保證靈活性，在這個問題的斟酌上需要自控技術(shù)人員有較高的技術(shù)水平和工藝認(rèn)知能力。

4.3 軟件平臺選擇

在過程控制行業(yè)中，系統(tǒng)軟件在整個工程中的占比很小，一般在15%以內(nèi)(10%以下居多)，所以對于軟件平臺應(yīng)當(dāng)盡可能的選用行業(yè)優(yōu)質(zhì)的供應(yīng)商，中小品牌在前期減少的投資相比于后來的隱形投資微乎其微，不可貪圖前期的價(jià)格優(yōu)勢選擇非主流系統(tǒng)。大品牌系統(tǒng)除了穩(wěn)定、人力資源易于獲取、價(jià)格透明以外，一般都有完整的上下游軟件系統(tǒng)，宜于搭建完整性好、契合度高的軟件體系，不建議MES 系統(tǒng)和BATCH 系統(tǒng)采用兩個平臺建設(shè)，也不建議單體成套設(shè)備出現(xiàn)兩個以上自控品牌與系列。

5 結(jié)語

本文根據(jù)MES/BATCH 的項(xiàng)目實(shí)施經(jīng)歷以及多年的跨部門工作經(jīng)驗(yàn)做簡要匯總，通過對整體新項(xiàng)目的實(shí)施和風(fēng)險(xiǎn)管控過程進(jìn)行總體論述，對舊項(xiàng)目改造亦有借鑒意義，以利于藥企對大型自動控化系統(tǒng)的實(shí)施管控。