鄭宇，李國文

（1鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

中國社會老齡化日益加劇，高齡胃癌患者越來越多。胃癌患者年齡越大，高分化腺癌比例越高，外科手術(shù)可行性越差[1]。國內(nèi)將≥80歲定義為超高齡人群[2]。對于這類人群，身體機能退化顯著，機體修復(fù)和愈合能力降低，同時合并各種基礎(chǔ)疾病，手術(shù)機會大大減少，生活質(zhì)量明顯下降。因此，為了減輕晚期癌癥引起的癥狀、以提高生活質(zhì)量為目的的血管內(nèi)介入治療成為晚期胃癌新型輔助治療手段。目前對于超高齡人群的介入治療研究較少。因此，本研究回顧性觀察選擇性動脈灌注化療栓塞對于超高齡胃癌晚期患者的有效性及安全性，并探討對其短期生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2015年3月至2018年8月就診于我院經(jīng)胃鏡及病理學(xué)檢查確診胃癌的超高齡患者34例，其中男19例，女15例，年齡（83.21±2.890）歲。胃癌診斷標準符合《胃癌病理分型和診斷標準的建議》[3]并進行TNM分期。治療前患者均存在不同程度的進行性吞咽困難、惡心、嘔吐、疼痛、水電解質(zhì)紊亂等癥狀，主要靠腸外營養(yǎng)維持生命。根據(jù)患者及家屬的治療意愿，要求行動脈灌注化療栓塞術(shù)。

入選標準：①年齡≥80歲；②TNM分期為III-IV期；③TNM分期為I-II期，因合并其他臟器疾病，無法耐受外科手術(shù)者；④患者及家屬拒絕外科手術(shù)且既往未接受過介入治療者；⑤預(yù)期生存期≥3個月；⑥入選者均簽署知情同意書。

排除標準：①合并其他臟器嚴重疾病，無法耐受介入手術(shù)者；②白細胞<2.5*109/L；血小板<50*109/L；③腎功能不全（血清肌酐>178μmol/L）；④凝血功能障礙性疾病不能糾正者；⑤對對比劑、化療藥物奧沙利鉑等過敏者。

1.2 研究方法

所有患者入院后給予靜脈營養(yǎng)支持等對癥治療。采集并記錄患者年齡，性別，體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、冠心病等基本臨床資料；術(shù)前行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、上腹部增強CT等檢查。

經(jīng)動脈灌注化療栓塞術(shù)：采用Seldinger改良技術(shù)，DSA引導(dǎo)下，經(jīng)股動脈入5F導(dǎo)管，主要根據(jù)腫瘤所在部位的不同，超選擇性插入腫瘤相關(guān)血管（胃左動脈、胃十二指腸動脈、胃右動脈等），行動脈造影，了解腫瘤供血和側(cè)支循環(huán)。必要時應(yīng)用微導(dǎo)管輔助超選擇性插入二三級分支血管。將奧沙利鉑(100-150mg) 以5%葡萄糖稀釋后緩慢推入供血動脈。藥物劑量根據(jù)50%-70%的體表面積計算。再以微球（300-500μm）栓塞供血動脈，再次造影，腫瘤無明顯染色。術(shù)后穿刺部位加壓包扎，術(shù)側(cè)肢體制動24小時，持續(xù)靜點生理鹽水1mL/(kg·h)水化6小時。

1.3 觀察指標

術(shù)后臨床癥狀緩解情況，分為完全、明顯、中度、輕度、無緩解，其中完全和明顯緩解為有效，同時進行腫瘤患者生活質(zhì)量（Quality Of Life, QOL）和體力狀態(tài)（Eastern Cooperative Group,ECOG）評分。4周后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，行腹部CT觀察腫瘤的消退情況。采用WHO推薦的腫瘤化療療效評價標準[3]，測量實體瘤最大直徑：完全緩解（Complete Remission，CR）：所有癥狀體征完全消失至少4周；部分緩解（Partial Remission，PR）：估計腫瘤大小減少50%或大于50%，至少4周；病灶穩(wěn)定（Stable Disease，SD）：病情無變化至少4周，估計腫瘤大小減少不足50%或增大不足25%；病變進展（Progression Disease,PD）：有新病變出現(xiàn)，或原有病變估計增大25%或超25%。總有效率（Response Rate,RR）：CR+PR。根據(jù)家屬意愿，可再次行動脈灌注化療栓塞術(shù)，記錄介入次數(shù)。所有入選者進行為期3、6、12個月的隨訪。

2 統(tǒng)計學(xué)方法

SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，主要統(tǒng)計指標進行正態(tài)性及方差齊性檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內(nèi)均數(shù)比較采用配對設(shè)計t檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log Rank檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 介入手術(shù)并發(fā)癥及臨床癥狀緩解情況

所有患者均一次性插管成功，無異位栓塞、感染、血管損傷、皮下血腫、下肢靜脈血栓形成等手術(shù)并發(fā)癥出現(xiàn)，住院期間均無心腦血管疾病的加重或新發(fā)。

術(shù)后3天內(nèi)，患者惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀加重，伴吞咽困難緩解不明顯、發(fā)熱、乏力等不適。術(shù)后7天，臨床癥狀完全和明顯緩解16例，總有效率47.06%；術(shù)后28天為23例，總有效率達67.65%。

3.2 介入前后QOL 和ECOG 評分變化

與術(shù)前比較，術(shù)后3天QOL評分無統(tǒng)計學(xué)差異（P=1.88），7、28天升高呈遞增型，以第28天升高最顯著（P＜0.00）；ECOG評分術(shù)后3天較術(shù)前升高（P=0.006）、7天變化不顯著（P=0.160），但術(shù)后28天顯著性降低（P＜0.00）。表1。

表1 介入前后QOL 和ECOG 評分的變化

3.3 實體瘤消退情況

與術(shù)前比較，術(shù)后瘤體最大直徑顯著性下降(P＜0.05) ；其中CR0例，PR10例，SD20例，PD4例，總有效率29.41%。表2。

表2 介入前后實體瘤直徑比較

3.4 介入次數(shù)和隨訪

34例患者均獲隨訪，共行介入治療98次。其中1次者1例，因吞咽困難加重于術(shù)后1月置入營養(yǎng)管，并術(shù)后3月死亡；2次者7例，4例死于腫瘤進展或惡病質(zhì)，1例發(fā)生腦源性死亡；3次及以上（多次）者26例，3例死于腫瘤轉(zhuǎn)移或消化道出血，2例發(fā)生心源性死亡。期間復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)均未發(fā)生肝腎功能衰竭、嚴重骨髓抑制等臨床事件，1年內(nèi)總生存率為70.59%。通過生存分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，多次介入治療者的生存率顯著高于其他兩者。（Log-Rank，P＜0.00）。圖1。

圖1 超高齡患者1 年內(nèi)介入治療的生存分析

4 討論

當≥80歲的超高齡患者確診胃癌時，臨床分期多為III-IV期，常常本身同時合并心腦腎等多個重要臟器病變或因年老體弱難以預(yù)估外科手術(shù)風(fēng)險[5]。若選擇單純放化療，很難達到完全緩解臨床癥狀和改善預(yù)后，同時全身靜脈化療藥物的毒副作用對于超高齡患者能否耐受，往往其藥物的不良反應(yīng)可能嚴重影響各個退化及衰弱的臟器功能。隨著“帶瘤生存”理念的提出[6]，對失去手術(shù)機會或不愿接受手術(shù)的高齡患者，姑息性選擇動脈灌注化療栓塞術(shù)已成為晚期胃癌新輔助治療方法，且得到較好肯定[7-8]。其直接將化療藥物和栓塞劑注入腫瘤靶血管，提高局部血藥濃度，增加對腫瘤細胞殺傷力，減少藥物的全身毒副反應(yīng)；同時栓塞劑的使用，切斷腫瘤血供途徑，造成腫瘤組織缺血壞死，延緩其侵襲、轉(zhuǎn)移，進而控制病變進展[8-10]。本組34例患者，每次插管造影及灌注栓塞均獲成功，均未出現(xiàn)血管內(nèi)膜損傷和血管穿孔等手術(shù)并發(fā)癥，且術(shù)后患者的血壓、血糖、心功能等指標均未因手術(shù)發(fā)生惡化，這可能與手術(shù)創(chuàng)面小，時間短，可操作性強，同時聯(lián)合微導(dǎo)管的使用，更加提高插管的成功率和靶血管選擇的準確性相關(guān)，且它本身作為一種微創(chuàng)治療，使得化療藥物在正常組織器官分布較少，對全身各個臟器功能影響甚小。在化療栓塞術(shù)后早期，由于化療藥物的使用及栓塞后局部組織水腫，出現(xiàn)了惡心、厭食等一系列消化道及伴隨癥狀，以3天內(nèi)癥狀程度最為明顯，患者自覺手術(shù)加重了術(shù)前的臨床表現(xiàn)，故術(shù)后3天生活質(zhì)量改善不明顯。入選的高齡老人組織器官衰老嚴重，慢性病多，常伴水電解質(zhì)紊亂和營養(yǎng)不良，體力恢復(fù)慢，化療藥物的毒副反應(yīng)需要逐漸減輕至消失。另外化療栓塞是針對性的對腫瘤進行治療，隨著治療時間的延長，可能存在瘤體的減小或消失，相應(yīng)可能出現(xiàn)疼痛消失、體重增加、食欲好轉(zhuǎn)等癥狀，故在7-28天內(nèi)，患者臨床癥狀緩解有效率及生活質(zhì)量均有不同程度的提高和改善，其中以第28天最為顯著。

由于入選患者年邁，各器官和免疫功能低下，對化療藥物的耐受性差，故所用化療藥物和栓塞劑均為小劑量，且手術(shù)藥物盡可能給予充分稀釋。經(jīng)過治療，本研究中術(shù)后瘤體最大直徑較術(shù)前顯著性下降，而瘤體大小直接影響吞咽及進食狀態(tài)。在治療周期內(nèi)，隨著腫瘤生長得到控制，癌細胞消耗的減少，臨床癥狀和體征的逐漸好轉(zhuǎn)， ECOG評分在術(shù)后28天顯著性降低，體力狀態(tài)較術(shù)前得到明顯提高，而體力狀態(tài)是評價患者活動和自理能力的重要指標。雖然本研究中實體瘤消退總有效率較低，但腫瘤仍可得到一定控制，基本處于部分緩解和病灶穩(wěn)定的狀態(tài)。本組患者均為超高齡，預(yù)期生存期短，治療目的以改善臨床癥狀，延長生存期為主，治療手段采用姑息性療法。故不能盲目追求瘤體消退程度，應(yīng)首要減輕臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，幫助患者安度余生。所有患者進行為期1年的短期隨訪，總生存率為70.59%。其中多次介入治療的生存率最為顯著。這說明介入治療的次數(shù)對超高齡胃癌患者的生存率有著明顯影響，這可能與多次治療增強化療藥物對各周期腫瘤細胞的殺傷力并阻止、破壞腫瘤血管生成和生長，進而延長生存期[11]。

綜上所述，超高齡胃癌晚期患者，采用選擇性動脈灌注化療栓塞術(shù)，符合其治療需求，介入技術(shù)安全可靠，提高生活質(zhì)量，延長生存期，可作為一種較理想的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。